色酮拼接3-羟甲基氧化吲哚衍生物及其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种色酮拼接3‑羟甲基氧化吲哚衍生物，本发明专利技术由相应的靛红1与二氢色酮2先发生Knoevenagel缩合反应，生成中间体3，然后中间体3与福尔马林中甲醛发生1,3‑氢迁移反应和羟甲基化反应，生成最终产物色酮拼接3‑羟甲基氧化吲哚衍生物，该类骨架包含色酮骨架和3‑羟甲基氧化吲哚骨架；色酮拼接3‑羟甲基氧化吲哚衍生物的合成是潜在的药物分子中间体或和药物类似物，具有极其重要的研究意义。本发明专利技术操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在水相中进行,无催化剂绿色反应，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。本发明专利技术发现该物质具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性。

【技术实现步骤摘要】
色酮拼接3-羟甲基氧化吲哚衍生物及其制备方法及应用
本专利技术涉及药物化学
，尤其是一种色酮拼接3-羟甲基氧化吲哚衍生物及其制备方法及应用。
技术介绍
把具有生物活性天然产物骨架拼接到具有生物活性其他天然产物骨架中在有机化学和医药化学中是极其重要的研究领域。(1)、3-季碳氧化吲哚化合物是广泛存在多重药物活性分子中，具有消炎、抗肿瘤、抗氧化等生物活性(如附图1所示)。(2)、色酮架化合物来源于天然产物活性成分,具有多重药物活性。鉴于色酮架化合物和3-季碳氧化吲哚具有多重生物活性(如附图1所示)。因此，把色酮骨架拼接到3-季碳氧化吲哚类化合物中，合成一系列新的潜在多活性骨架的化合物，可以为生物活性筛选提供化合物源，对多靶点多用途药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值(如附图1所示)。特别强调的是，本专利技术所合成的色酮骨架拼接3-季碳氧化吲哚化合物，也是一种既含有色酮类骨架，也含有3-季碳氧化吲哚骨架。在自然界中，3-季碳氧化吲哚生物碱属于极其丰富的天然产物库，但是自然界化合物中，没有一例含有色酮骨架的3-季碳氧化吲哚骨架的天然拼接产物。因此，本专利技术合成一系列新的潜在多活性骨架的色酮拼接3-羟甲基氧化吲哚衍生物，可以为生物活性筛选提供化合物源，对多靶点多用途药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。此外,在复杂分子的合成中，季碳中心的构建，一直是有机合成中的一个重大挑战。
技术实现思路
本专利技术的目的是：提供一种色酮拼接3-羟甲基氧化吲哚衍生物及其制备方法，它是一类重要的医药中间体和药物类似物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。本专利技术是这样实现的：色酮拼接3-羟甲基氧化吲哚衍生物，该化合物具有如下通式(Ⅰ)的结构：式中，R1为甲基、苄基、乙基或苯基；R2为氢、卤素或甲基，R3为氢或卤素。靛红1与二氢色酮2先发生Knoevenagel缩合反应，生成中间体色酮拼接的3-烯基氧化吲哚3，然后中间体色酮拼接的3-烯基氧化吲哚3在无催化剂和高温条件下，与福尔马林在水中进行1,3-氢迁移和羟甲基化反应，获得色酮拼接3-羟甲基氧化吲哚衍生物4。在水中进行反应时，加入福尔马林做羟甲基化试剂，福尔马林的加入量是色酮拼接的3-烯基氧化吲哚3摩尔量的2个当量至10个当量。色酮拼接的3-烯基氧化吲哚3在无催化剂和福尔马林在水中进行1,3-氢迁移和羟甲基化反应的温度为60-100℃，反应时间10-36小时。本专利技术的反应原理如下：其中，R1，R2，R3如上所述。由于采用了上述技术方案，与现有技术相比，本专利技术通过靛红1与二氢色酮2先发生Knoevenagel缩合反应，生成中间体色酮拼接的3-烯基氧化吲哚3，然后中间体3在无催化剂和高温条件下，与福尔马林在水中进行1,3-氢迁移和羟甲基化反应，获得色酮拼接3-羟甲基氧化吲哚衍生物4；色酮拼接3-羟甲基氧化吲哚衍生物4的合成也是潜在的药物分子中间体或和药物类似物，具有极其重要的研究意义。本专利技术专利技术操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在水相中进行，无催化剂绿色反应,也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。附图说明附图1为色酮架化合物和3-季碳氧化吲哚的多重生物活性及应用；附图2和附图3为本专利技术的实施例化合物3a的核磁共振谱图；附图4和附图5为本专利技术的实施例化合物4a的核磁共振谱图。具体实施方式(一)、代表性反应中间体3的合成制备化合物3a:靛红1a(0.30mmol)和色酮2a(0.40mmol)溶解在4.0mLEtOH中，加入催化剂Et2NH(10mol％，0.03mmol)，室温搅拌24小时，旋干溶剂，柱层析得到中间体IA；中间体IA(0.3mmoL)和Et3N(0.6mmoL)溶解在15mL二氯甲烷中，缓慢加入MsCl(0.6mmoL)，室温搅拌24小时，加入水萃灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析得到中间体IB；中间体IB(0.3mmoL)溶解在15mLMeOH中，缓慢加入5毫升水溶解的K2CO3(0.6mmoL)溶液，室温搅拌24小时，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析分离得到黄色固体3a产率62％。核磁共振和高分辨质谱测试结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:3.14(s,3H),5.98(s,2H),6.67(d,J＝6.4Hz,1H),6.91-6.94(m,2H),6.97-7.00(m,1H),7.24-7.27(m,1H),7.41-7.44(m,1H),7.94(d,J＝5.2Hz,1H),8.29(d,J＝6.4Hz,1H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:26.0,67.0,107.9,117.8,120.3,121.7,122.3,122.6,127.7,127.9,132.3,136.4,137.4,145.0,161.3,167.8,184.2；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC18H13NNaO3[M+Na]+:314.0793；Found:314.0796.通过实施例制备的化合物3c,3d,3h,3m的制备方法同化合物3a，投料比与化合物3a相同，可得到化合物3c,3d,3h,3m，反应产率见表1，但需强调的是实施例旨在阐述而不是限制本专利技术的范围。本专利技术的化合物不限于表1所表示的内容。表1为制备色酮拼接的3-烯基氧化吲哚3的化学结构本实施例制备中间体化合物3c:黄色固体；Yield81％；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.26-1.29(m,3H),3.77-3.81(m,2H),6.08(s,2H),6.79(d,J＝6.0Hz,1H),6.99-7.02(m,2H),7.06-7.09(m,1H),7.32-7.35(m,1H),7.49-7.53(m,1H),8.02-8.04(m,1H),8.38(d,J＝6.4Hz,1H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:12.6,34.5,67.0,108.0,117.8,120.5,121.7,122.4,122.5,127.9,132.3,136.4,137.3,144.1,161.4,167.4,184.3；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC19H15NNaO3[M+Na]+:328.0950；Found:328.0953.本实施例制备中间体化合物3d:黄色固体；Yield75％；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:6.13(s,2H),6.77(d,J＝6.4Hz,1H),7.06-7.15(m,3H),7.30-7.33(m,1H),7.44-7.51(m,3H),7.55-7.62(m,3H),8.10-8.13(m,1H),8.50(d,J＝6.0Hz,1H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:67.2,109.4,117.9,121.9,123.2,127.0,127.9,128.0,128.6,129.8,132.4,136.5,145.2,161.4,167.4,184.2；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC23H15NNaO3[M+Na]+:376.0950；Found:本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种色酮拼接3‑羟甲基氧化吲哚衍生物，其特征在于：该化合物具有如下通式(Ⅰ)的结构：

【技术特征摘要】
1.一种色酮拼接3-羟甲基氧化吲哚衍生物，其特征在于：该化合物具有如下通式(Ⅰ)的结构：式中，R1为甲基、苄基、乙基或苯基；R2为氢、卤素或甲基，R3为氢或卤素。2.一种如权利要求1所述的色酮拼接3-羟甲基氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：使靛红1与二氢色酮2先发生Knoevenagel缩合反应，生成中间体色酮拼接的3-烯基氧化吲哚3，然后将中间体色酮拼接的3-烯基氧化吲哚3在无催化剂和福尔马林在水中进行1,3-氢迁移和羟甲基化反应，获得色酮拼接3-羟甲基氧化吲哚衍生物4；合成路线如下：其中，R1为甲基、苄基、乙基或苯基；R2...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘雄利，张文会，徐圣文，左雄，周英，田民义，
申请(专利权)人：贵州大学，
类型：发明
国别省市：贵州,52