一种雌激素受体调节剂中间体的生产方法技术

本发明专利技术提供了一种雌激素受体调节剂中间体的生产方法，包括以下步骤：（1）以甲苯为溶剂，加入5‑溴‑4‑甲基‑1H‑吲哚、催化剂1和3,4‑二氢吡喃升温反应；（2）停止反应，降至室温，加入碳酸氢钠水溶液搅拌，静置分层，取有机相，浓缩有机相；（3）将浓缩有机相、二甲基甲酰胺混合，加入碳酸钾，水泵真空抽充氮气置换3次；（4）氮气流保护下加入催化剂2，再加助催化剂；（5）导入1‑丁炔气体反应即得。本方法采用丁炔为原料，代替现有技术中的乙炔基三甲基硅烷、碘乙烷等价格昂贵的原料，并且一步反应即可完成，大大节约了生产成本。且本发明专利技术中仅一步就完成了上述反应，且所得产品纯度高，产品发生异构化很低。

Method for producing intermediate of estrogen receptor modulator

The invention provides a method for producing an intermediate of estrogen receptor modulator, which comprises the following steps: (1) adding 5_bromo_4_methyl_1H_indole, catalyst 1 and 3,4_dihydropyran to toluene as solvent; (2) stopping the reaction, dropping to room temperature, stirring with sodium bicarbonate aqueous solution, and statically layering. (3) mix the concentrated organic phase with dimethylformamide, add potassium carbonate, vacuum pump to replace nitrogen for three times; (4) add catalyst 2 under the protection of nitrogen flow, and then add catalyst; (5) introduce 1_butyne gas reaction. The method uses butyne as raw material, replaces the expensive raw materials such as acetylene trimethylsilane and Iodoethane in the prior art, and can be completed in one step, thus greatly saving the production cost. The reaction is completed in only one step, and the purity of the product is high, and the isomerization of the product is very low.

【技术实现步骤摘要】
一种雌激素受体调节剂中间体的生产方法
本专利技术涉及有机药物中间体领域，具体涉及一种雌激素受体调节剂中间体的生产方法。
技术介绍
雌激素受体（ER）是配体激活的转录调节蛋白，它通过与内源性雌激素的相互作用介导多种生物效应的诱导。内源性雌激素包括17β-雌二醇和雌酮。已发现ER具有两种同种型：ER-α和ER-β。雌激素和雌激素受体与诸多疾病或病状有关，例如乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫癌以及其它疾病或病状。下式5-（丁-1-炔-1-基）-4-甲基-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲哚是雌激素调节剂的一种关键中间体。专利WO2012037410A2公开了一种5-（丁-1-炔-1-基）-4-甲基-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲哚的制备方法如下：但是其步骤繁琐，还需要柱层析等多种复杂的后处理，原料价格昂贵，成本高，不适合工业生产。
技术实现思路
要解决的技术问题：本专利技术的目的是提供一种雌激素受体调节剂中间体的生产方法，采用丁炔为原料，代替现有技术中的乙炔基三甲基硅烷、碘乙烷等价格昂贵的原料，并且一步反应即可完成，大大节约了生产成本。且本专利技术中仅一步就完成了上述反应，且所得产品纯度高，产品发生异构化很低。技术方案：一种雌激素受体调节剂中间体的生产方法，包括以下步骤：（1）常温下，向反应釜中真空抽入甲苯，加入5-溴-4-甲基-1H-吲哚和催化剂1，向滴加罐中真空抽入3,4-二氢吡喃，将反应釜升温至75-80℃，开始滴加3,4-二氢吡喃，控制温度为75-80℃，滴加3-8h；（2）停止反应，降至室温，加入质量浓度为1-50%碳酸氢钠水溶液，搅拌0.1-3h，静置分层，取有机相，向水相中加入甲苯，搅拌0.5h，静置分层，取有机相，合并二次得到的有机相，水洗涤，分层，浓缩有机相，即5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚；（3）常温下，向反应釜中真空抽入上述5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，再真空抽入二甲基甲酰胺，加入碳酸钾，水泵真空抽充氮气置换3次，P<-0.09MPa，5-10min/次；（4）氮气流保护下加入催化剂2，再加助催化剂，水泵真空抽充氮气置换3次，P<-0.09MPa，5-10min/次，最后一次用氮气导入至压力0.01Mpa；（5）导入1-丁炔气体，压力升至0.05Mpa不下降，升温至90℃，压力维持在0.01-0.1Mpa之间1-20h，反应即得雌激素受体调节剂中间体5-（丁-1-炔-1-基）-4-甲基-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲哚。进一步优选的，所述催化剂1为路易斯酸。进一步优选的：所述催化剂1为对甲苯磺酸或其一水合物、甲磺酸、氯化铝、氯化铁或三氟甲磺酸。进一步优选的，对步骤（2）得到的5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚进行萃取和硅胶过滤，使其纯度达到95%以上。进一步优选的，所述催化剂2为钯催化剂。进一步优选的，所述催化剂2为Pd(dppf)Cl2，用量以摩尔百分比计，为≥0.2%的5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚用量。进一步优选的，所述助催化剂为碘化亚铜。有益效果：1.本专利技术采用丁炔为原料，代替现有技术中的乙炔基三甲基硅烷、碘乙烷等价格昂贵的原料，并且一步反应即可完成，大大节约了生产成本。2.本专利技术中一步完成了上述反应，所得产品纯度高，产品发生异构化很低。3.当对本专利技术中间体进行放大生产时，发现采用与实验室相同的条件，反应转化率却仅有30%左右，为解决上述问题，申请人对技术方案进行了分析和大量的实验验证，如将催化剂催化剂的用量从0.2%增加到1%，转化率仅仅提高到50%；再将1-丁炔用量从1.3eq增加到2.5eq，转化率也仅仅提高到60%左右。而本申请中如果有原料参与，后续的重结晶将无法进行，该反应路线将无法进行放大生产。最后，申请人发现，将步骤（2）中得到的5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑进行纯化后，转化率大大提高，原料剩余量减少到0.1%以下，取得了非常好的技术效果。原因是原料中杂质的残留，在放大中总量会明显增多，导致催化剂被毒化，进行影响反应的进行。附图说明：图1为本专利技术合成路线图。具体实施方式实施例1一种雌激素受体调节剂中间体的生产方法，包括以下步骤：（1）常温下，向3L反应釜中真空抽入1600g甲苯，加入356.0g5-溴-4-甲基-1H-吲哚和3.6g对甲苯磺酸一水合物，向200mL滴加罐中真空抽入167.5g3,4-二氢吡喃，将反应釜升温至75℃，开始滴加3,4-二氢吡喃，控制温度为75℃，滴加3h；（2）停止反应，降至室温，加入质量浓度5%碳酸氢钠水溶液，搅拌0.5h，静置分层，取有机相，向水相中加入甲苯，搅拌0.5h，静置分层，取有机相，合并二次得到的有机相，水洗涤，分层，浓缩有机相，即5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，气相色谱检测如下：原料（RT=12.5min）1.7%，异构体（RT=16.6min）0.7%，产品（RT=18.1min）纯度95.6%；（3）常温下，向2L反应釜中真空抽入300g上述5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，再真空抽入1140g二甲基甲酰胺，加入324g碳酸钾，水泵真空抽充氮气置换3次，P=-0.1MPa，6min/次；（4）氮气流保护下加入1.58gPd(dppf)Cl2，再加0.611g碘化亚铜，水泵真空抽充氮气置换3次，P=-0.1MPa，6min/次，最后一次用氮气导入至压力0.01Mpa；（5）导入75g1-丁炔气体，压力升至0.05Mpa不下降，升温至90℃，压力维持在0.01-0.1Mpa之间，反应8h，即得雌激素受体调节剂中间体5-（丁-1-炔-1-基）-4-甲基-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲哚。原料（RT=24.2min）<2.1%，异构体（RT=19.6min）0.85%，产品（RT=25.3min）纯度93.0%。停止反应，体系用自来水降温至65℃；将釜中残余1-丁炔通过管道排入吸收塔，氮气鼓泡0.5h并置换2次；降温至室温，浓缩，滴加12.5%氨水（1500g），控温15-25℃(滴加过程放热不明显)，1h滴毕；降温至0-5℃析晶3h；离心；共得到湿品970g。用正庚烷将上述湿品溶解，加热至溶解，静置分层，加入水，分层，有机相浓缩，离心分离得干燥纯品，纯度，99.7%，总收率80%。实施例2一种雌激素受体调节剂中间体的生产方法，包括以下步骤：（1）常温下，向3000L反应釜中真空抽入1600kg甲苯，加入356kg5-溴-4-甲基-1H-吲哚和3.6kg对甲苯磺酸一水合物，向200L滴加罐中真空抽入167.5kg3,4-二氢吡喃，将反应釜升温至75℃，开始滴加3,4-二氢吡喃，控制温度为75℃，滴加8h；（2）停止反应，降至室温，加入质量浓度5%碳酸氢钠水溶液，搅拌1h，静置分层，取有机相，向水相中加入甲苯，搅拌0.5h，静置分层，取有机相，合并二次得到的有机相，水洗涤，分层，浓缩有机相，即5-溴-4-甲基-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种雌激素受体调节剂中间体的生产方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）常温下，向反应釜中真空抽入有机溶剂，加入5‑溴‑4‑甲基‑1H‑吲哚和催化剂1，向滴加罐中真空抽入3,4‑二氢吡喃，将反应釜升温至75‑80℃，开始滴加3,4‑二氢吡喃，控制温度为75‑80℃，滴加3‑8 h；（2）停止反应，降至室温，加入质量浓度为1%‑50%碳酸氢钠水溶液，搅拌0.1‑3h，静置分层，取有机相，向水相中加入甲苯，搅拌0.5h，静置分层，取有机相，合并二次得到的有机相，水洗涤，分层，浓缩有机相，即5‑溴‑4‑甲基‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)‑1H‑吲哚；（3）常温下，向反应釜中真空抽入上述5‑溴‑4‑甲基‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)‑1H‑吲哚，再真空抽入二甲基甲酰胺，加入碳酸钾，水泵真空抽充氮气置换3次，P

【技术特征摘要】
1.一种雌激素受体调节剂中间体的生产方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）常温下，向反应釜中真空抽入有机溶剂，加入5-溴-4-甲基-1H-吲哚和催化剂1，向滴加罐中真空抽入3,4-二氢吡喃，将反应釜升温至75-80℃，开始滴加3,4-二氢吡喃，控制温度为75-80℃，滴加3-8h；（2）停止反应，降至室温，加入质量浓度为1%-50%碳酸氢钠水溶液，搅拌0.1-3h，静置分层，取有机相，向水相中加入甲苯，搅拌0.5h，静置分层，取有机相，合并二次得到的有机相，水洗涤，分层，浓缩有机相，即5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚；（3）常温下，向反应釜中真空抽入上述5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，再真空抽入二甲基甲酰胺，加入碳酸钾，水泵真空抽充氮气置换3次，P<-0.09MPa，5-10min/次；（4）氮气流保护下加入催化剂2，再加助催化剂，水泵真空抽充氮气置换3次，P<-0.09MPa，5-10min/次，最后一次用氮气导入至压力0.01Mpa；（5）导入1-丁炔气体，压力升至0.05Mpa不下降，升温至90℃，压力维持在0.01-0.1Mpa之间，反应1-20h，即得雌激素受体...

【专利技术属性】
技术研发人员：王贺祥，
申请(专利权)人：苏州凌科特新材料有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32