基于半氟化烷烃类的外用药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了包括半氟化烷烃、用于外用给药的液态或半固态的药物组合物。该组合物对活性成分至皮肤或皮肤附器的深层中的递送是有用的。各种活性成分可被加入，比如免疫抑制剂、抗感染剂、抗真菌剂、抗炎剂和类视黄醇可被加入。

External drug composition based on semi fluorinated alkanes

The invention provides a liquid or semi-solid pharmaceutical composition comprising semi fluorinated alkanes for external use. The composition is useful for delivering active ingredients to the deep layer of skin or skin appendages. Various active ingredients can be added, for example, immunosuppressants, anti infective agents, antifungal agents, anti-inflammatory agents and retinoids.

【技术实现步骤摘要】
基于半氟化烷烃类的外用药物组合物本申请是申请号为201280025366.3，申请日为2012年5月24日，申请人为诺瓦利克有限责任公司，专利技术创造名称为“基于半氟化烷烃类的外用药物组合物”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术属于药疗领域。更具体地，其涉及侵袭皮肤和皮肤附器的疾病和病症的处理。
技术介绍
皮肤病的药物治疗可涉及有效药剂的全身给药或局部给药。通常，每当局部(例如，经皮(epicutaneous))给药可行并带来希望的疗效时，其相对于全身治疗是优选的，全身治疗似乎很可靠，但往往更多地与全身不良反应相关联。然而，通过外用途径给药的有效治疗需要原料药能溶于和/或能兼容适当载体或辅料，且需要有有效的量或浓度到达其目标组织层。事实上，在一些情况中，有效的经皮治疗特别难实现。皮肤由三个主要层——表皮、真皮和皮下组织组成。表皮包括角质层(皮肤的最外面的表面层，由死细胞组成)和有生命力的(活的)表皮层。根据皮肤的疾病和病症，皮肤的一或多层可受到侵袭。在一些皮肤病病症(比如鱼鳞癣、胼胝、斑块银屑病)中，角质层比健康状态时厚且会对治疗化合物的渗透造成显著更大的屏障，从而降低其在对皮肤深层的治疗中的疗效。此外，近来已知，随着年龄增大，人的皮肤对原料药的渗透也变得更有抗性。渗透促进剂的使用已被提出以便在皮肤疾病的治疗过程中，在作用部位获得足够且相符的各种治疗化合物有效量。例如，美国专利第5,326,566号记载了一种与己二酸二丁酯或己二酸二丁酯与十四烷酸异丙酯的混合物相结合的药理剂的组合物，其可增强穿过皮肤的渗透性，如果需要，甚至可增强吸收到体循环中的量。虽然各种渗透促进剂已被用来增强治疗剂进入皮肤中和穿过皮肤的吸收，但是，当渗透促进剂与特定原料药不相容时，会出现大量问题，导致药物的不稳定性并降解成潜在有害的降解产物。US2005/0079210A1提出了使用脂质体、药物和美容用剂的经皮给药。但是，脂质体难以符合成本效益地并难以以可再生的方式制造。其它用于外用药物治疗的新的剂型策略需要在给药之后包藏皮肤，但许多病人感到这不方便。EP0670159A1公开了包括表面活性成分和半氟化烷烃的稳定的油性乳剂，其被建议适于输送氧给皮肤或血管系统或者适于用作为血气分析的标准。这些组合物作为活性成分载体的用途也被提出，但没有提及这些组合物是否能够有效地递送活性成分特别是至皮肤的较深层。显然，仍需要允许通过外用给药有效治疗皮肤疾病的药物剂型和辅料。因此，本专利技术的目的是提供这样的改进的组合物，其克服了已知组合物的一或多个缺点。特别地，本专利技术的目的是提供有效且方便的外用活性原料药的组合物。基于下面的本专利技术的包括实施例的说明书以及基于权利要求书，本专利技术进一步的目的会变得清晰。
技术实现思路
本专利技术提供了一种给药给皮肤或皮肤附器的新的药物组合物。该组合物包括有效量的活性成分和根据式RFRH或RFRHRF的半氟化烷烃(SFA)，其中RF是具有20个或更少碳原子的全氟化烃段且RH是具有3至20个碳原子的非氟化烃段。在优选的实施方式中，SFA选自F4H5、F4H6、F4H8、F6H6和F6H8。本专利技术人已出人意料地发现，SFA类能够有效地递送活性药物成分至皮肤的深层中，即至表皮角质层下面的有生命力的(vital)层中。此外，它们能够递送活性成分深入甲中。该组合物可例如为溶液或乳剂的形式。它们对于在许多皮肤疾病和病症中适用的范围广泛的外用药剂的给药是有用的。附图说明图1示出了在作为基于SFA的剂型给药给人皮肤之后30分钟、300分钟和1000分钟，在该皮肤的不同层(SC＝角质层；EP＝有生命力的表皮；DR＝真皮；AK＝皮下组织)中找到的他克莫司的相对于给药剂量的量。进一步细节请参见实施例1。图2示出了在将在售剂型(0.1％)给药给人皮肤之后30分钟、300分钟和1000分钟，在该皮肤的不同层(SC＝角质层；EP＝有生命力的表皮；DR＝真皮；AK＝皮下组织)中找到的他克莫司的相对于给药剂量的量。进一步细节请参见实施例1。图3分别示出了在作为基于SFA的剂型给药给人皮肤之后30分钟、300分钟和1000分钟时他克莫司的渗透轮廓。进一步细节请参见实施例1。图4分别示出了在将在售剂型(0.1％)给药给人皮肤之后30分钟、300分钟和1000分钟时他克莫司的渗透轮廓。进一步细节请参见实施例1。图5示出了在作为基于SFA的剂型(SFA)、含水亲水软膏DAB(WHS)、BasiscremeDAC(BC)、含水羊毛蜡醇软膏(Lanaealcoholumunguentumaquosum)DBA(WWS)给药之后100分钟，在皮肤的不同层(SC＝角质层；EP＝有生命力的表皮；DR＝真皮)中得到的D,L-α-生育酚的浓度。进一步细节请参见实施例2。图6示出了在作为基于SFA的剂型(SFA)、含水亲水软膏DAB(WHS)、BasiscremeDAC(BC)、含水羊毛蜡醇软膏DAB(WWS)给药之后100分钟，在皮肤的不同层(SC＝角质层；EP＝有生命力的表皮；DR＝真皮)中的倍他米松-17,21-二丙酸酯的浓度。进一步细节请参见实施例3。具体实施方式本专利技术提供了用作给药给皮肤或皮肤附器的外用剂型的新的药物组合物。该组合物包括有效量的活性成分和根据式RFRH或RFRHRF的半氟化烷烃，其中RF是具有20个或更少碳原子的全氟化烃段且RH是具有3至20个碳原子的非氟化烃段，尤其是，其中全氟化段是直链的且包括4至12个碳原子，和/或非氟化段是直链的且包括4至8个碳原子。本专利技术基于意想不到的发现：如上面所定义的半氟化烷烃类(SFAs)是高度适合的用于外用给药药物的且能够非常有效地递送这样的药物至角质层下面的皮肤层(即活力表皮)、也至真皮和皮下组织的载体。这是Hardung(博士论文，阿尔伯特-路德维希-弗莱堡大学，德国，2008年)特别意想不到的，他使用例如睾酮作为模型药物研究了SFAs作为用于外用药物治疗的载体的适用性，且他得出结论：诸如F6H8等SFA(参见下面对术语SFAs的说明)不影响至皮肤中的改善的渗透，不与角质层相互影响，也不表现出任何增渗作用(第103页，第1段整段)。然而，尽管现有技术中有这样令人沮丧的陈述，但本专利技术人利用离体的人皮肤进一步研究了SFAs和基于SFA的载体对药物至皮肤及甲的较深层中的递送的影响(与利用猪的皮肤的Hardung形成对照)，且现已出人意料地发现：SFAs的确能够增强药物至相关皮肤层中的渗透，如下面将更详细示出的。本文所使用的药物组合物是包含用于疾病、症状或健康状况的诊断、预防、治疗或疗法的有效成分以及至少一种载体或赋形剂的任何组合物。外用剂型是以适于外用给药的形式的组合物。在本专利技术中，所述组合物适于给药给受药者的皮肤或皮肤附器，所述受药者可以是人或动物。所述皮肤可以是完好的或者受伤的、擦伤的、受损的或以其它方式受到侵袭的皮肤。皮肤附器是源自皮肤的结构，且通常邻近皮肤，比如头发、汗腺或皮脂腺。半氟化烷烃类是直链烷烃或支链烷烃，其氢原子中的一些已被氟取代。在优选实施方式中，本专利技术中所使用的半氟化烷烃类(SFA's)由至少一个非氟化烃段和至少一个全氟化烃段构成。特别有用的是根据通式F(CF2)n(CH2)mH的将一个非氟化烃段连接到本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其用于预防或治疗侵袭角质层以下的皮层的疾病或病症，所述药物组合物包括有效量的活性成分和根据下式的半氟化烷烃RFRH其中RF是具有4至12个碳原子的直链全氟化烃段，而RH是具有4至8个碳原子的直链烷基，其中：(a)所述药物组合物局部施用到受试者的皮肤；以及(b)所述活性成分穿透所述角质层并被递送到所述角质层以下的皮层。

【技术特征摘要】
2011.05.25 EP 11167552.6;2011.05.26 EP 11167732.41.一种药物组合物，其用于预防或治疗侵袭角质层以下的皮层的疾病或病症，所述药物组合物包括有效量的活性成分和根据下式的半氟化烷烃RFRH其中RF是具有4至12个碳原子的直链全氟化烃段，而RH是具有4至8个碳原子的直链烷基，其中：(a)所述药物组合物局部施用到受试者的皮肤；以及(b)所述活性成分穿透所述角质层并被递送到所述角质层以下的皮层。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述疾病或病症侵袭皮肤的有生命力的表皮、真皮和/或皮下组织。3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述活性成分递送到所述皮肤的有生命力的表皮、真皮和/或皮下组织。4.如前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中所述半氟化烷烃选自F4H5、F4H6、F4H8、F6H4、F6H6、F6H8和F6H10，优选自F4H5、F4H6、F4H8、F6H6和F6H8，更优选自F4H5、F4H6、F6H6和F6H8，其中F表示全氟化烃段，H表示非氟化段，而数字是各分段的碳原子数5.如前述权利要求任一项所述的药物组合物，其是液体或半固体的形式。6.如前述权利要求任一项所述的药物组合物，其为单相或由两或多相组成。7.如前述权利要求任一项所述的药物组合物，其制备成溶液、乳液或微乳液。8.如前述权利要求任一项所述的药物组合物，其制备成溶液。9.如前述权利要求任一项所述的药物组合物，其包括生理上能够接受的助溶剂，所述助溶剂优选地选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、...

【专利技术属性】
技术研发人员：伯恩哈德·金特，巴斯蒂安·泰辛格，索尼娅·泰辛格，迪特尔·谢勒，
申请(专利权)人：诺瓦利克有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE