一种索拉非尼纳米脂质体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种索拉非尼纳米脂质体制剂，该脂质体制剂包含：索拉非尼1份，磷脂10～90份，胆固醇1～30份，白藜芦醇0.5～5份。本发明专利技术还公开了该脂质体制剂的制备方法。本发明专利技术中的索拉非尼纳米脂质体制剂利用脂质体的被动靶向及索拉非尼本身的多靶点特性，用于抗肝癌靶向治疗，口服或注射给药后，纳米载体能够增加索拉非尼在肝癌细胞聚集，使药物在局部缓慢释放，延长药物对肿瘤细胞的作用时间，提高局部药物浓度，降低索拉非尼全身毒副作用。此外，该脂质体制剂具有更好包封率和载药量，防止药物索拉非尼的渗漏，便于脂质体制剂的存储。本发明专利技术的制备方法简单，容易实现，能耗少，效率高，成本低。

Sorafenib nanoscale liposome preparation and preparation method thereof

The invention discloses a sorafeni nano liposome preparation, which contains 1 copies of Sola Fini, 10~90 phr phospholipids, 1~30 cholesterin and 0.5 to 5 resveratrol. The invention also discloses a preparation method of the liposome preparation. In the present invention, sorafeni nano liposomes use the passive targeting of liposomes and the multi target characteristics of Sola Fini itself to resist liver cancer targeting therapy. After oral or injection, the nanoscale can increase the aggregation of Sola Fini in the hepatoma cells, slow the drug release slowly and prolong the drug to tumor cells. The time of action can increase the local drug concentration and reduce the systemic toxicity of sorafenib. In addition, the liposome system has better encapsulation efficiency and drug loading to prevent leakage of drug Sola Fini and facilitate the storage of liposomes. The preparation method of the invention is simple, easy to realize, less energy consumption, high efficiency and low cost.

【技术实现步骤摘要】
一种索拉非尼纳米脂质体制剂及其制备方法
本专利技术涉及生物医药及抗肿瘤药物领域。更具体地，涉及一种索拉非尼纳米脂质体制剂及其制备方法。
技术介绍
索拉非尼(sorafenib)，是目前世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物，其首要开发目标为用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。它是一种多激酶抑制剂，临床前研究显示，索拉非尼能同时抑制RAF-1、B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，以及VGFR-2、VEGF-3、PDGF-β、KIT、FLT-3多种受体的酪氨酸激酶活性。Sorafenib具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。由于索拉非尼溶解性能等原因(水中不溶，有机溶剂溶解度也较差)，致使其生物利用度相当低。为提高其溶解度，前人做了很多工作，例如，公开号为CN103263390A的中国专利技术专利申请文件中，公开了一种以聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物为载体的索拉非尼纳米微球，其中索拉非尼包封率可达95％±2.2％，载药量6.5±0.2％，但其载体制备过程较为繁琐，且副产物多，限制了其工业化生产。公开号为CN101584661A的中国专利技术专利申请文件中，公开了一种供口服或注射用索拉非尼自微乳化给药系统及其制备方法，该专利技术的给药系统对索拉非尼有较大的增溶能力，且制备方法简单、产品安全、稳定、质量易于控制、适合大规模生产，但在制备过程中，用了大量的表面活性剂及助溶剂，使得该制剂经口服或注射后对人体有害。因此，针对以上问题，需要提供一种新的索拉非尼制剂及制备方法。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于提供一种索拉非尼纳米脂质体制剂。本专利技术的第二个目的在于提供一种索拉非尼纳米脂质体制剂的制备方法。为达到上述第一个目的，本专利技术采用下述技术方案：一种索拉非尼纳米脂质体制剂，该脂质体制剂包含：索拉非尼1份，磷脂10～90份，胆固醇1～30份，白藜芦醇0.5～5份。本专利技术中的索拉非尼纳米脂质体制剂以索拉非尼为活性成分，以磷脂与胆固醇形成脂质体，其中，胆固醇可调节磷脂的流动性，将胆固醇与磷脂的添加量控制在前述添加配比范围内能获得结构更稳定的脂质体结构。专利技术人在研究过程中意外的发现，向该体系中加入白藜芦醇并控制白藜芦醇的添加量后，体系中的白藜芦醇与索拉非尼起到协同促进抗癌的作用。此外，白藜芦醇是一种生物性很强的天然多酚类物质，加入白藜芦醇还能防止磷脂的氧化，提高脂质体稳定性，从而提高脂质体的包封率和载药量，防止药物索拉非尼的渗漏，便于脂质体制剂的存储。优选地，所述脂质体制剂包含：索拉非尼1份，磷脂10～40份，胆固醇1～5份，白藜芦醇0.5～2份。优选地，所述脂质体制剂还包含冻干保护剂，冻干保护剂的添加量与所述磷脂的添加量比为2～10份：1份。优选地，所述磷脂与胆固醇的质量比为3～10:1。优选地，所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油和神经鞘磷脂中的一种或多种。优选地，所述冻干保护剂选自乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖和右旋糖苷和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。优选地，所述索拉非尼纳米脂质体制剂的粒径为20～200nm，PDI值为0.1～0.3；更优选地，所述索拉非尼纳米脂质体制剂的粒径为20～100nm。为达到上述第二个目的，本专利技术采用下述技术方案：一种索拉非尼纳米脂质体制剂的制备方法，所述方法包括将索拉非尼、磷脂、胆固醇及白藜芦醇的有机溶液与水溶性载体的水溶液采用超重力旋转床混合后，再进行透析、冻干处理得到索拉非尼纳米脂质体制剂的步骤。优选地，所述索拉非尼纳米脂质体制剂的制备方法包括如下步骤：1)将索拉非尼、磷脂、胆固醇及白藜芦醇溶于有机溶剂中得到有机溶液，将水溶性载体溶于水并调节pH至3～8得水溶液；2)将步骤1)所得有机溶液与水溶液分别注入超重力旋转床中，在20～60℃温度下混合均匀，得混合溶液；3)将步骤2)所得混合溶液透析，得索拉非尼纳米脂质体溶液；4)将步骤3)所得索拉非尼纳米脂质体溶液进行冻干处理，得索拉非尼纳米脂质体制剂。优选地，步骤1)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙三醇、叔丁醇、丙酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种。选用的有机溶剂绿色、安全，毒性小，且易挥发，易于后续的冻干处理。优选地，步骤1)中，所述水溶性载体选自磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氯化钠和氯化钾中的一种或多种。本专利技术的制备方法中，由于磷脂易水解，会使有机溶液的pH值降低，从而影响获得的脂质体的粒径及形貌，pH为3～8的水溶液可作为缓冲溶液，从而提供更稳定的环境，使得步骤2)中混合后的混合溶液pH值不会发生较大变化。优选地，步骤2)中，有机溶液与水溶液注入超重力旋转床的进料体积比为1:1～1:15；所述有机溶液注入超重力旋转床的速度为1mL/min～8mL/min；所述水溶液注入超重力旋转床的速度为1mL/min～90mL/min。通过控制有机溶液与水溶液的进料比，能将脂质体粒径控制在纳米级。优选地，所述超重力旋转床的转速为500rpm～2800rpm。优选地，步骤3)中，透析液介质与步骤1)水溶液的介质相同。优选地，步骤4)中，向步骤3)所得索拉非尼纳米脂质体溶液中加入冻干保护剂后再冻干处理。优选地，所述冻干处理是指将溶液在液氮或低温装置中冻结然后在冻干机中冻干，或者直接将溶液在冻干机中冻干。如无特殊说明，本专利技术中所用的原料均可通过商业市售购买获得。本专利技术的有益效果如下：本专利技术中的索拉非尼纳米脂质体制剂，通过对制剂配方原料的选择及添加量的控制，利用脂质体的被动靶向及索拉非尼本身的多靶点特性，用于抗肝癌靶向治疗，口服或注射给药后，纳米载体能够增加索拉非尼在肝癌细胞聚集，使药物在局部缓慢释放，延长药物对肿瘤细胞的作用时间，提高局部药物浓度，降低索拉非尼全身毒副作用。本专利技术的索拉非尼纳米脂质体制剂中，白藜芦醇不仅能够防止磷脂被氧化，提高脂质体的稳定性，而且还可以改善其包封率，制剂的体外释放率及长期稳定性，且与索拉非尼协同抗癌，增强对肿瘤细胞的杀伤力。本专利技术索拉非尼纳米脂质体制剂的制备方法中，创造性的利用超重力旋转填充床优异的传质能力，强化溶剂-反溶剂的传递与混合，将其应用于纳米脂质体的制备中，使索拉非尼纳米脂质体的制备过程在高度微观均匀地条件下进行，得到粒径可控、分布窄、稳定性高的纳米索拉非尼纳米脂质体制剂。本专利技术制备方法简单，容易实现，能耗少，效率高，成本低，非常容易放大，达到连续化生产的专利技术目标，且加入冻干保护剂将脂质体做成粉剂，利于保存及运输。附图说明下面结合附图对本专利技术的具体实施方式作进一步详细的说明。图1示出实施例1制得索拉非尼纳米脂质体制剂的透射电镜图。图2示出实施例1制得索拉非尼纳米脂质体制剂及索拉非尼原料药在pH7.4条件下释药曲线。图3示出实施例1制得索拉非尼纳米脂质体制剂及对照组制剂在相同放置条件下的药物渗漏率。图4示出实施例1制得的索拉非尼纳米脂质体制剂与对照组制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种索拉非尼纳米脂质体制剂，其特征在于，该脂质体制剂包含：索拉非尼1份，磷脂10～90份，胆固醇1～30份，白藜芦醇0.5～5份。

【技术特征摘要】
1.一种索拉非尼纳米脂质体制剂，其特征在于，该脂质体制剂包含：索拉非尼1份，磷脂10～90份，胆固醇1～30份，白藜芦醇0.5～5份。2.根据权利要求1所述的索拉非尼纳米脂质体制剂，其特征在于，该脂质体制剂包含：索拉非尼1份，磷脂10～40份，胆固醇1～5份，白藜芦醇0.5～2份。3.根据权利要求1所述的索拉非尼纳米脂质体制剂，其特征在于，该脂质体制剂还包含冻干保护剂，冻干保护剂的添加量与所述磷脂的添加量比为2～10份：1份。4.根据权利要求1或2任一项所述的索拉非尼纳米脂质体制剂，其特征在于，所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油和神经鞘磷脂中的一种或多种。5.根据权利要求3所述的索拉非尼纳米脂质体制剂，其特征在于，所述冻干保护剂选自乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖和右旋糖苷和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。6.如权利要求1所述的索拉非尼纳米脂质体制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括将索拉非尼、磷脂、胆固醇及白藜芦醇的有机溶液与水溶性载体的水溶液采用超重力旋转床混合后，再进行透析、冻干处理得到索拉非尼纳米脂质体制剂的步骤。7.根据权利要求6所述的索拉非尼纳米脂质体制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：乐园，刘亚萍，吴凯，王洁欣，陈建峰，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：北京,11