与赖氨酰氧化酶样蛋白2 (LOXL2)相关的治疗和诊断方法技术

本发明专利技术提供了使用结合、抑制和/或检测赖氨酰氧化酶样蛋白2 LOXL2的药剂的疾病的治疗方法、诊断方法以及预后方法，所述疾病包括与纤维化和癌症相关的疾病；以及与此类方法一起使用的药剂、组合物、试剂盒、分析系统以及装置。

Treatment and diagnostic methods associated with lysine oxidase like protein 2 (LOXL2)

The present invention provides a treatment method, a diagnostic method, and a prognostic method that combines, inhibit and / or detect a drug of the lyyl oxidase like protein 2 LOXL2, including diseases related to fibrosis and cancer, and drugs, compositions, kits and analytical systems used together with such methods And the device.

【技术实现步骤摘要】
与赖氨酰氧化酶样蛋白2(LOXL2)相关的治疗和诊断方法本申请为中国专利技术专利申请(申请日为2013年10月30日、申请号为201380057346.9(PCT申请号为：PCT/US2013/067591)、专利技术名称为“与赖氨酰氧化酶样蛋白2(LOXL2)相关的治疗和诊断方法”)的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2012年11月9日提交的美国临时申请第61/724,858号和2012年10月30日提交的美国临时申请第61/720,350号，所述申请以全文引用的方式并入本文中。关于序列表的陈述以文本格式代替纸本拷贝提供与本申请相关的序列表，并且在此以引用的方式并入本说明书中。含有序列表的文本文件的名称为GILE-077_03WO_ST25.txt。文本文件66KB，创建于2013年10月30日，并且以电子方式经由EFS-Web提交。
本专利技术在一些方面中涉及使用赖氨酰氧化酶样蛋白2(LOXL2)的抑制剂和/或与赖氨酰氧化酶样蛋白2结合的药剂治疗并且改善疾病症状以及疾病的诊断性和预后性方法，所述疾病包括与纤维化相关的疾病，如肝脏疾病。
技术介绍
赖氨酰氧化酶样蛋白2(LOXL2)是多种纤维化疾病和病况以及肿瘤中所诱导的细胞外基质的蛋白质。其由活化成纤维细胞、疾病相关的平滑肌细胞、内皮细胞以及上皮细胞分泌。存在对治疗和诊断纤维化疾病和病况以及与LOLX2相关的其它疾病和病况(包括与纤维化相关的肝脏疾病和肺脏疾病)的需求。
技术实现思路
本专利技术在一些方面中涉及检测、诊断以及治疗疾病和病况的方法；以及用于此类方法中的组合物、药剂、装置、试剂盒以及分析系统。提供了用于治疗或改善疾病或病况的一或多种症状的方法，所述疾病或病况如肝脏疾病或病况；纤维化疾病或病况，例如纤维化肝脏疾病。此类方法一般通过向患有肝脏疾病或病况的个体投与结合和/或抑制LOXL2的药剂来进行，从而治疗或改善疾病或病况。在一些实施例中，疾病或病况是肝脏疾病或病况，如肝脏疾病或与纤维化相关的病况。在一些方面中，疾病或病况选自由以下各者组成的群组：C型肝炎病毒(HCV)、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、PSC(原发性硬化性胆管炎)、肝硬化、肝脏纤维化、门静脉血压过高。在一些方面中，疾病或病况选自由以下各者组成的群组：PBC(原发性胆汁性肝硬化)、自身免疫性肝炎、酒精性肝硬化、α1抗胰蛋白酶缺乏疾病、遗传性血色沉着病、威尔逊氏病(Wilson'sdisease)、B型肝炎病毒(HBV)以及HIV相关的脂肪性肝炎。在一些方面中，肝脏疾病或病况是病毒性肝炎，如HCV或HBV。在一些方面中，肝脏疾病是代偿性肝脏疾病。在其它方面中，其是代偿失调性肝脏疾病，如与腹水、食道静脉曲张、脑病和/或黄疸相关的肝脏疾病。在一些实施例中，药剂是与LOXL2特异性结合的抗体。在一些方面中，所述抗体是单克隆抗体。在一些方面中，其是抗体片段，例如Fv、scFv、Fab、Fab'F(ab')2或Fab2片段。在一些方面中，其是单克隆抗体。在一些方面中，所述药剂是LOXL2的抑制剂，如非竞争性抑制剂。在一些方面中，药剂与催化域外的LOXL2结合，如与LOXL2的SRCR3-4域内的抗原决定基结合。在一些实施例中，所述抗体与具有重链可变区序列SEQIDNO:8和/或轻链可变区序列SEQIDNO:9和/或具有此类序列的一或多个CDR的抗体竞争性结合LOXL2。在一些实施例中，所述抗体包含重链可变区，其具有与SEQIDNO:6、SEQIDNO:8、SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:12中所阐述的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％或约75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％一致性的氨基酸序列；和/或轻链可变区，其具有与SEQIDNO:7、SEQIDNO:9、SEQIDNO:13或SEQIDNO:14的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗体包含重链可变区，其具有与SEQIDNO:8中所阐述的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％或约75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％一致性的氨基酸序列；以及轻链可变区，其具有与SEQIDNO:9的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％或约75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗体包括SEQIDNO:8中所阐述的重链可变区序列的重链CDR和/或SEQIDNO:9中所阐述的轻链可变区序列的轻链CDR。在一些方面中，此类CDR包括CDR3或包括CDR1、CDR2和/或CDR3，如此类重链和轻链序列的CDR1、CDR2和/或CDR3。在一些实施例中，所述药剂以处于或约或至少处于或至少约10mg/kg或20mg/kg或约10mg/kg与20mg/kg之间的剂量投与，以至少处于或至少约或处于或约200mg或700mg或约200mg与700mg之间的剂量投与，以至少处于或至少约或处于或约75mg或125mg或75mg与125mg之间或约75mg与125mg之间的剂量投与。在其它实施例中，所述药剂以处于或约或至少处于或约10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、225mg/kg、250mg/kg、275mg/kg、300mg/kg、325mg/kg、350mg/kg、375mg/kg、400mg/kg、425mg/kg、450mg/kg、475mg/kg或500mg/kg的剂量投与。在此类实施例的一些方面中，静脉内投与所述药剂，例如通过输注。在此类实施例的一些方面中，皮下投与所述药剂。在此类实施例的一些方面中，每周或每隔一周投与所述药剂。在另一个实施例中，每隔一周、两周、三周、四周、五周或六周投与所述药剂。在又一个实施例中，在一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月或十个月的时间段内多次投与所述药剂。在一些实施例中，所述方法增加或延长个体的生存期，减少或防止桥接纤维化增加，减少或防止α平滑肌肌动蛋白(αSMA)含量增加，减少或防止星状细胞活化增加，和/或减少或防止丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)增加。在一些实施例中，所述方法进一步包括评定桥接纤维化、α平滑肌肌动蛋白(αSMA)含量、星状细胞活化、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)和/或炎症和/或坏死的步骤。在一些方面中，所述方法包括确定相比于无治疗的情况或参数的预处理测量，此类参数降低或参数提高得以本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法，其包含：向患有肝脏疾病或病况的个体投与结合和/或抑制LOXL2的药剂，从而治疗或改善所述疾病或病况。

【技术特征摘要】
2012.10.30 US 61/720,350;2012.11.09 US 61/724,8581.一种方法，其包含：向患有肝脏疾病或病况的个体投与结合和/或抑制LOXL2的药剂，从而治疗或改善所述疾病或病况。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病或病况与纤维化相关。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述肝脏疾病或病况选自由以下组成的群组：NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、PSC(原发性硬化性胆管炎)、肝硬化、门静脉血压过高、PBC(原发性胆汁性肝硬化)、自身免疫性肝炎、酒精性肝硬化、α1抗胰蛋白酶缺乏疾病、遗传性血色沉着病、威尔逊氏病、B型肝炎病毒HBV、C型肝炎病毒HCV以及HIV相关的脂肪性肝炎。4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述药剂是与LOXL2特异性结合的抗体。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述抗体与具有重链可变区序列SEQIDNO:8和/或轻链可变区序列SEQIDNO:9的抗体竞争性结合LOXL2。6.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述抗体包含重链可变区，其具有与SEQIDNO:6、SEQIDNO:8、SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:12中所阐述的序列具有至少75％一致性的氨基酸序列；和/或轻链可变区，其具有与序列SEQIDNO:7、SEQIDNO:9、SEQIDNO:13或SEQIDNO:14具有至少75％一致性的氨基酸序列。7.根据权利要求4到6中任一权利要求所述的方法，其中所述抗体包含SEQIDNO:8中所阐述的重链可变区序列的重链CDR和/或SEQIDNO:9中所阐述的轻链可变区序列的轻链CDR。8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中所述药剂以处于或约或至少处于或至少约10mg/kg或20mg/kg或约10mg/kg到20mg/kg之间的剂量投与。9.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中所述药剂以至少处于或至少约或处于或约200mg或700mg或约200mg到700mg之间的剂量投与。10.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中所述药剂以至少处于或至少约或处于或约75mg或125mg或75mg到125mg之间或约75mg到125mg之间的剂量投与。11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的方法，其中所述药剂是静脉内或皮下投与。...

【专利技术属性】
技术研发人员：JD伯恩施泰因，JI亚当凯维奇，V史密斯，SK莱曼，J简，李晓明，邵立新，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US