作为丙肝病毒抑制剂的联环化合物制造技术

本发明专利技术公开了一系列作为丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂的噻吩或其变体衍生物及其组合物，并涉及其在制备治疗慢性丙型肝炎病毒感染药物中的应用。具体地，本发明专利技术涉及作为NS5A抑制剂的系列化合物及其组合物和制药用途。

A couplet compound as a HCV inhibitor

The present invention discloses a series of thiophene or its variant derivatives and their compositions, which are the inhibitors of hepatitis C virus (HCV), and their application in the preparation of drugs for the treatment of chronic hepatitis C virus infection. Specifically, the invention relates to a series of compounds as NS5A inhibitors and their compositions and pharmaceutical uses.

【技术实现步骤摘要】
作为丙肝病毒抑制剂的联环化合物本申请是以下申请的分案申请：申请日2014-02-21；申请号201410058355.6；专利技术名称：“作为丙肝病毒抑制剂的噻吩或其变体衍生物及其制药用途”。
本专利技术涉及作为丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂的噻吩或其变体衍生物及其组合物，并涉及其在制备治疗慢性丙型肝炎病毒感染药物中的应用。具体地，本专利技术涉及作为NS5A抑制剂的系列化合物及其组合物和制药用途。
技术介绍
HCV是主要的人类病原体之一，估计全球慢性HCV感染者约1.7亿，为人免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。慢性HCV感染者会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染是全球患者因肝病而死亡的主要原因。目前，标准的慢性HCV感染疗法是釆用α-干扰素和利巴韦林与近两年来批准的其中的一个直接作用抗病毒(DAA)药物的联合用药。疗效虽较之前的α-干扰素和利巴韦林联合用药明显提高，但仍对部分慢性HCV感染者无效，而且病毒可产生抗药性。加之α-干扰素和利巴韦林有明显的副反应。因此，新的有效的治疗慢性HCV感染的药物是目前迫切所需的。HCV是单链正链RNA病毒。属黄病毒科(Flaviviridaefamily)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断开放阅读框(ORF)的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列存在相当多的异质性。已经鉴定出至少6个主要的基因型，50多个亚基因型。HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗作用的研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床重要性。HCVRNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个开放阅读框，编码单个约3000个氨基酸的多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种(NS2)是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二个蛋白酶是包含在NS3(本文中亦称为NS3蛋白酶)N端区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用,并可能协助NS3和其他病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS4B和NS5A两个蛋白的功能尚不完全清楚，但对HCV的复制起着重要的作用。NS4B是一个穿膜蛋白，参与病毒复制复合体的形成。NS5A是一个磷酸化蛋白，参与病毒RNA的复制和病毒颗粒的形成。NS5B(亦称HCV聚合酶)是参与HCV基因组RNA复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。WO2013095275、WO2012122716、CN102863428A等文献各自报道了一系列作为HCV抑制剂的化合物，其活性、溶解性等方面的效果有待改善。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，E1、E7分别独立地代表式(a)所示结构单元，其中，R1选自C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R1a)(R1b)；R3选自C(R3a)(R3b)、C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2；R4选自两位以上被取代的[链烃基、杂链烃基、链烃杂基、环烃基、杂环基、环杂基]；R2、R5、R1a、R1b、R3a、R3b分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN或任选被取代的[OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基、烃杂基、杂烃基杂基]；n1或n4分别独立地选自0或1；n2选自0、1、2、3、4、5或6；n3选自0、1、2、3、4、5或6；n5选自1、2、3或4；当n1、n2、n3或n4为0时，相应结构单元表示仅起连接作用的单键；E2、E6分别独立地选自-C(＝O)N(R6a)C(R6b)(R6c)、CH2、单键、O、S、C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2或者式(b)所示结构单元，R6a、R6b、R6c分别独立地选自H、C1-6烷基或烷氧基；W5、W6分别独立地代表C、N、任选被取代的[CH2、CH、NH、CH2-CH2、CH＝CH、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、C≡C、单键、O、S、C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2；W7、W8分别独立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝S或任选被取代的[OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基、烃杂基、杂烃基杂基]，任选地W7与W8之间、W7与W7之间、W8与W8之间连接成环；m7、m8选自0、1、2；E3、E5分别独立地选自CH2、单键、O、S、C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2或者式(c)所示结构单元；L1分别独立地选自C、N、任选被取代的[NH、CH、CH2、CH2-CH2、CH＝CH、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、C≡C、O、S、C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2或单键；L2、L3、L4、L5、L8、L9分别独立地选自C、N、任选被取代的[NH、CH、CH2、CH2-CH2、CH＝CH、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、C≡C、O、S、C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2；L6、L7分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝S或任选被取代的[OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基、烃杂基、杂烃基杂基]；p1、p6、p7分别独立地选自选自0、1、2、3、4、5或6；E4选自式(d)或(e)所示结构单元,其中，Z1、Z2、X1、X2分别独立地选自单键、O、S、C＝O、C＝S、S＝O、S(＝O)2或任选被取代的[CH2、NH、PH、烃基、杂烃基、烃杂基、杂烃基杂基]；Z3、Z4、X3、X4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝S或任选被取代的[OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基、烃杂基、杂烃基杂基]，任选地Z3与Z4之间连接成环；q3、q4分别独立地选自0、1、2或3；表示单键或双键；代表单键、双键或者不成键，当中的代表不成键时该结构单元不存在；任选地，该化合物或其药学上可接受的盐包含一个或多个手性中心。优选地，上述结构单元(b)的子结构单元如式(g)所示，其中，T1a分别独立地选自C、N、任选被取代的[CH2-CH2、CH＝CH、CH2、CH、NH、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、C≡C、单键、O、S、C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2；T2a、T3a、T4a分别独立地选自C、N、任选被取代的[CH2、CH2-CH2、CH＝CH、CH、NH、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、C≡C、O、S、C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2；T5a选自H、F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝S或任选被取代的[OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基、烃杂基、杂烃基杂基]；m5a选自0、1、2、3、4、5或6；W5a、W6a分别独立地代表C、N、任选被取代的[CH2、NH、CH、CH2-CH2、CH＝CH、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、C≡C、单键、O本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物或其药学上可接受的盐，其选自：

【技术特征摘要】
1.下式化合物或其药学上可接受的盐，其选自：2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中具有手性中心的结构存在以下变体：其手性中心位于其他位点且其数目在化学上可稳定实现的前提下是任意的；或者，其还具有其他手性中心且其数目在化学上可稳定实现的前提...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶鑫，陈曙辉，朱文元，王建非，黎健，魏于全，余洛汀，
申请(专利权)人：常州寅盛药业有限公司，四川大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32