一种医药中间体2,4-二氟苯甲酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种医药中间体2,4‑二氟苯甲酸的合成方法，具体包括以下步骤：首先采用溶胶凝胶法制备纳米氧化硅负载的Pd作为催化剂，且在制备过程中添加十六烷基三甲基氯化铵对催化剂表面进行原位修饰，然后采用2,4‑二硝基甲苯为原料，加入氯化铵以及制得的催化剂反应，收集滤液，并加入四丁基溴化铵、二氧化锰和过氧化氢反应，制得白色固体；最后以N,N‑二甲基甲酰胺、氟化钠、白色固体和四丁基溴化铵反应，得到2,4‑二氟苯甲酸。该方法操作简单，目标产物收率高。

Synthesis method of pharmaceutical intermediate 2,4- two fluorobenzoic acid

The invention discloses a synthetic method of 2,4 two fluoro benzoic acid of medical intermediate, which includes the following steps: first, Pd as a catalyst is prepared by sol-gel method, and in the preparation process, sixteen alkyl three methyl ammonium chloride is added to the surface of the catalyst in situ, and then 2,4 two is used. The white solid was obtained by the reaction of four Butyl Ammonium bromide, manganese dioxide and hydrogen peroxide by the reaction of ammonium bromide, ammonium bromide, manganese dioxide and hydrogen peroxide. Finally, the reaction of N, N, sodium fluoride, white solid and four Butyl Ammonium bromide was used to obtain 2,4 two fluoro benzoic acid. The method is easy to operate and the yield of the target product is high.

【技术实现步骤摘要】
一种医药中间体2,4-二氟苯甲酸的合成方法
：本专利技术涉及医药中间体制备领域，具体的涉及一种医药中间体2,4-二氟苯甲酸的合成方法。
技术介绍
：2,4-二氟苯甲酸是抗真菌药氟康唑的重要中间体，其目前合成方法是由间二硝基苯为原料，经还原、重氮化、氟代、乙酰化、氧化等诸多反应步骤来完成，该方法步骤繁杂，操作困难，生产方法对设备要求高，大大增加了制备成本。专利201410705773.X公开了一种2,4-二氟苯甲酸的制备方法，以2,4-二硝基甲苯为原料，经氧化、氟化制备药物中间体2,4-二氟苯甲酸，采用高锰酸钾作为氧化剂，氟化钾作为氟化剂。本专利技术工艺简单、对环境友好、收率高、成本低的2,4-二氟苯甲酸的合成方法。本专利技术方法的总收率为66％。但是2,4-二硝基甲苯在高温下氧化易爆炸，且高温下也易脱羧，产品收率较低。
技术实现思路
：本专利技术的目的是提供一种医药中间体2,4-二氟苯甲酸的合成方法，该方法操作简单，目标产物收率高。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种医药中间体2,4-二氟苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：(1)将无水乙醇和十六烷基三甲基氯化铵混合搅拌均匀，然后加入Pd，然后转移至三口烧瓶中，滴加正硅酸乙酯、三乙胺，滴加完毕后升温至60-90℃，恒温回流搅拌5-15h，反应结束后冷却至室温，将反应体系过滤，得到的固体干燥后加入到坩埚中，并将坩埚置于马弗炉内550℃下处理1-4h，处理结束后随炉冷却至室温，研磨，制得催化剂；(2)向四口烧瓶中依次加入氯化铵、无水乙醇搅拌混合均匀后，加入2,4-二硝基甲苯，搅拌10min，加入上述制得的催化剂，搅拌后通入氢气去除四口烧瓶内的空气，缓慢升温至75-85℃，搅拌反应1-3h；反应结束后冷却至40℃，趁热过滤，收集滤液；(3)将上述收集的滤液加入到三口烧瓶中，然后加入四丁基溴化铵、二氧化锰和过氧化氢，加入完毕后升温至40-60℃下搅拌反应1-2h，反应结束后趁热过滤，收集的滤液加入到三口烧瓶中，加入质量浓度为30％的盐酸溶液，搅拌，生成的沉淀过滤后洗涤，得到白色固体；(4)将N,N-二甲基甲酰胺加入到三口烧瓶中，然后升温至100℃，搅拌15min后，边搅拌边向三口烧瓶中加入氟化钠，然后加入上述制得的白色固体和四丁基溴化铵，搅拌15min后，继续升温至115℃，回流反应5h，反应结束后，减压蒸馏回收N,N-二甲基甲酰胺，减压后的反应液用水蒸气蒸馏，并收集白色乳状液，收集后室温下静置10h，除去上面的清液，对收集的下面的物质进行重结晶，抽滤，洗涤，干燥，得到2,4-二氟苯甲酸。作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述无水乙醇、十六烷基三甲基氯化铵、Pd的质量比为20:0.5：(1-3)。作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述Pd、正硅酸乙酯、三乙胺的用量比为1g：(1-5)mL：7mL。作为上述技术方案的优选，步骤(2)中，所述氯化铵、2,4-二硝基甲苯、催化剂的质量比为1：6：(0.015-0.033)。作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，滤液、四丁基溴化铵、二氧化锰和过氧化氢的质量比为30-50:3:1:1。作为上述技术方案的优选，步骤(4)中，氟化钠、白色固体和四丁基溴化铵的质量比为1：(1-4)：1。本专利技术具有以下有益效果：本专利技术以2,4-二硝基甲苯为原料，依次经过加氢、氧化、氟取代制得2,4-二氟苯甲酸，该工艺较为简单，对设备要求低，在加氢制备2,4-二氨基甲苯的过程中，采用自制的催化剂，该催化剂以Pd为活性组分，并采用原位合成的方法以二氧化硅作为载体，制得的催化剂与反应原料可以充分接触反应，有效促进了反应，且其稳定性好；本专利技术制得的2,4-二氟苯甲酸的的收率为96.53％以上。具体实施方式：为了更好的理解本专利技术，下面通过实施例对本专利技术进一步说明，实施例只用于解释本专利技术，不会对本专利技术构成任何的限定。实施例1一种医药中间体2,4-二氟苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：(1)将无水乙醇和十六烷基三甲基氯化铵混合搅拌均匀，然后加入Pd，然后转移至三口烧瓶中，滴加正硅酸乙酯、三乙胺，滴加完毕后升温至60℃，恒温回流搅拌15h，反应结束后冷却至室温，将反应体系过滤，得到的固体干燥后加入到坩埚中，并将坩埚置于马弗炉内550℃下处理1h，处理结束后随炉冷却至室温，研磨，制得催化剂；其中，无水乙醇、十六烷基三甲基氯化铵、Pd的质量比为20:0.5：1；Pd、正硅酸乙酯、三乙胺的用量比为1g：1mL：7mL；(2)向四口烧瓶中依次加入氯化铵、无水乙醇搅拌混合均匀后，加入2,4-二硝基甲苯，搅拌10min，加入上述制得的催化剂，搅拌后通入氢气去除四口烧瓶内的空气，缓慢升温至75-85℃，搅拌反应1h；反应结束后冷却至40℃，趁热过滤，收集滤液；其中，氯化铵、2,4-二硝基甲苯、催化剂的质量比为1：6：0.015；(3)将上述收集的滤液加入到三口烧瓶中，然后加入四丁基溴化铵、二氧化锰和过氧化氢，加入完毕后升温至40-60℃下搅拌反应1h，反应结束后趁热过滤，收集的滤液加入到三口烧瓶中，加入质量浓度为30％的盐酸溶液，搅拌，生成的沉淀过滤后洗涤，得到白色固体；其中，滤液、四丁基溴化铵、二氧化锰和过氧化氢的质量比为30:3:1:1；(4)将N,N-二甲基甲酰胺加入到三口烧瓶中，然后升温至100℃，搅拌15min后，边搅拌边向三口烧瓶中加入氟化钠，然后加入上述制得的白色固体和四丁基溴化铵，搅拌15min后，继续升温至115℃，回流反应5h，反应结束后，减压蒸馏回收N,N-二甲基甲酰胺，减压后的反应液用水蒸气蒸馏，并收集白色乳状液，收集后室温下静置10h，除去上面的清液，对收集的下面的物质进行重结晶，抽滤，洗涤，干燥，得到2,4-二氟苯甲酸；其中，氟化钠、白色固体和四丁基溴化铵的质量比为1：1：1。实施例2一种医药中间体2,4-二氟苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：(1)将无水乙醇和十六烷基三甲基氯化铵混合搅拌均匀，然后加入Pd，然后转移至三口烧瓶中，滴加正硅酸乙酯、三乙胺，滴加完毕后升温至90℃，恒温回流搅拌5h，反应结束后冷却至室温，将反应体系过滤，得到的固体干燥后加入到坩埚中，并将坩埚置于马弗炉内550℃下处理4h，处理结束后随炉冷却至室温，研磨，制得催化剂；其中，无水乙醇、十六烷基三甲基氯化铵、Pd的质量比为20:0.5：3；Pd、正硅酸乙酯、三乙胺的用量比为1g：5mL：7mL；(2)向四口烧瓶中依次加入氯化铵、无水乙醇搅拌混合均匀后，加入2,4-二硝基甲苯，搅拌10min，加入上述制得的催化剂，搅拌后通入氢气去除四口烧瓶内的空气，缓慢升温至75-85℃，搅拌反应3h；反应结束后冷却至40℃，趁热过滤，收集滤液；其中，氯化铵、2,4-二硝基甲苯、催化剂的质量比为1：6：0.033；(3)将上述收集的滤液加入到三口烧瓶中，然后加入四丁基溴化铵、二氧化锰和过氧化氢，加入完毕后升温至40-60℃下搅拌反应2h，反应结束后趁热过滤，收集的滤液加入到三口烧瓶中，加入质量浓度为30％的盐酸溶液，搅拌，生成的沉淀过滤后洗涤，得到白色固体；其中，滤液、四丁基溴化铵、二氧化锰和过氧化氢的质量比为50:3:1:1；(4)将N,N-二甲基甲酰胺加入到三口烧瓶中，然后升温至100本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种医药中间体2,4‑二氟苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将无水乙醇和十六烷基三甲基氯化铵混合搅拌均匀，然后加入Pd，然后转移至三口烧瓶中，滴加正硅酸乙酯、三乙胺，滴加完毕后升温至60‑90℃，恒温回流搅拌5‑15h，反应结束后冷却至室温，将反应体系过滤，得到的固体干燥后加入到坩埚中，并将坩埚置于马弗炉内550℃下处理1‑4h，处理结束后随炉冷却至室温，研磨，制得催化剂；(2)向四口烧瓶中依次加入氯化铵、无水乙醇搅拌混合均匀后，加入2,4‑二硝基甲苯，搅拌10min，加入上述制得的催化剂，搅拌后通入氢气去除四口烧瓶内的空气，缓慢升温至75‑85℃，搅拌反应1‑3h；反应结束后冷却至40℃，趁热过滤，收集滤液；(3)将上述收集的滤液加入到三口烧瓶中，然后加入四丁基溴化铵、二氧化锰和过氧化氢，加入完毕后升温至40‑60℃下搅拌反应1‑2h，反应结束后趁热过滤，收集的滤液加入到三口烧瓶中，加入质量浓度为30％的盐酸溶液，搅拌，生成的沉淀过滤后洗涤，得到白色固体；(4)将N,N‑二甲基甲酰胺加入到三口烧瓶中，然后升温至100℃，搅拌15min后，边搅拌边向三口烧瓶中加入氟化钠，然后加入上述制得的白色固体和四丁基溴化铵，搅拌15min后，继续升温至115℃，回流反应5h，反应结束后，减压蒸馏回收N,N‑二甲基甲酰胺，减压后的反应液用水蒸气蒸馏，并收集白色乳状液，收集后室温下静置10h，除去上面的清液，对收集的下面的物质进行重结晶，抽滤，洗涤，干燥，得到2,4‑二氟苯甲酸。...

【技术特征摘要】
1.一种医药中间体2,4-二氟苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将无水乙醇和十六烷基三甲基氯化铵混合搅拌均匀，然后加入Pd，然后转移至三口烧瓶中，滴加正硅酸乙酯、三乙胺，滴加完毕后升温至60-90℃，恒温回流搅拌5-15h，反应结束后冷却至室温，将反应体系过滤，得到的固体干燥后加入到坩埚中，并将坩埚置于马弗炉内550℃下处理1-4h，处理结束后随炉冷却至室温，研磨，制得催化剂；(2)向四口烧瓶中依次加入氯化铵、无水乙醇搅拌混合均匀后，加入2,4-二硝基甲苯，搅拌10min，加入上述制得的催化剂，搅拌后通入氢气去除四口烧瓶内的空气，缓慢升温至75-85℃，搅拌反应1-3h；反应结束后冷却至40℃，趁热过滤，收集滤液；(3)将上述收集的滤液加入到三口烧瓶中，然后加入四丁基溴化铵、二氧化锰和过氧化氢，加入完毕后升温至40-60℃下搅拌反应1-2h，反应结束后趁热过滤，收集的滤液加入到三口烧瓶中，加入质量浓度为30％的盐酸溶液，搅拌，生成的沉淀过滤后洗涤，得到白色固体；(4)将N,N-二甲基甲酰胺加入到三口烧瓶中，然后升温至100℃，搅拌15min后，边搅拌边向三口烧瓶中加入氟化钠，然后加入上述制得的白色固体和四丁基溴化铵，搅拌15min...

【专利技术属性】
技术研发人员：李晓明，
申请(专利权)人：苏州盖德精细材料有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32