一种化合物的晶型及制备制造技术

本发明专利技术涉及抗凝血新型药物3‑(4‑(1,1,1,3,3,3‑六氟叔丁酯基)苄基)‑2‑酮基‑2H‑苯并吡喃‑4醇钠(替卡法林钠)的晶型及其制备方法，本发明专利技术所提供的晶型稳定好，具有有利的制造、处理、存储和治疗性质；制备方法简单，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠晶型及制备
本专利技术属于药物化学结晶
，具体涉及抗凝血新型药物3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠(替卡法林钠)的晶型及其制备方法。
技术介绍
3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇(替卡法林，Tecarfarin)是华法林的类似物，与华法林作用机理相同，为新的口服维生素K环氧化物还原酶抑制剂。其结构式为：Armetheon公司2012年从美国ARYxTherapeutics公司获得授权开发替卡法林用于抗凝治疗。对于房颤患者以及安装人工瓣膜或长期肾脏功能不全患者，现有的口服抗凝药存在用药禁忌。替卡法林不仅可用于深静脉血栓的抗凝治疗，同时可预防房颤患者以及安装人工瓣膜或长期肾脏功能不全患者血栓形成。已经公布的II和III期临床试验数据显示，替卡法林的疗效与华法林具有可比性，并可能减少更多的药物与食物或药物之间的相互作用。2014年4月Armetheon公司同FDA达成特殊协议评价(SPA)：替卡法林是所有口服抗凝药中有潜力的BestinClass药物，只要获得阳性结果即可满足批准条件。允许Armetheon公司开展一项单独、开放、关键的临床试验(招募3000名需要口服抗凝药的任何适应症患者)，一经批准，替卡法林将获得更加广泛的说明书内容。替卡法林及其钠盐相关报道较少，在专利WO2005100336中首次公开了该化合物及其盐，以及它们的制备方法。其中其钠盐制备方法如下：将游离酸、NaHCO3溶解在乙腈和水中冻干，生成白色固体钠盐，但未对所得到的钠盐进行充分的表征。专利技术人进一步进行研究，发现使用该方法得到的白色固体遇空气则变成白色乳状物体，稳定性很差，不符合药用要求，晶型图谱识别度较低，使用粉末X射线衍射法对其进行检测，测得其在2θ角为11.4、12.1、12.8、16.9、17.9、18.9、22.7、30.3、34.4处有特征峰(图7)。另外，专利WO2005100336中该盐的制备方法为冻干，不适合工业化放大生产操作。单一的分子可形成各种盐或晶体类型，如替卡法林钠盐及其晶型，因为晶体中分子内或邻近分子间作用与方向的不同，同一分子的不同盐或晶型具有不同的物理性质，影响化合物的溶解度、生物药效率、压紧行为、稳定性或其静电性质等。因此，需要具有更好物理化学性质，特别是稳定性较高的替卡法林钠盐晶型，也需要一种成本低、工业友好，易于工业化生产的制备替卡法林钠盐晶型的方法。
技术实现思路
本专利技术发现了并证明了(3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠盐的新的晶型，该晶型具有较好的稳定性，提供了有利的制造、处理、存储和治疗性质。因此，本专利技术涉及(3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠盐的晶型，其制备方法及用途。具体如下：一种3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠晶型A，其特征在其粉末X射线衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰：7.5±0.2°、9.5±0.2°、12.4±0.2°、14.4±0.2°、16.4±0.2°、16.7±0.2°、19.3±0.2°、20.6±0.2°、23.6±0.2°、24.9±0.2°、26.2±0.2°、27.1±0.2°、28.4±0.2°；其X-射线衍射图谱基本上如图1；其热重图谱显示在约286℃处显示开始分解。上述晶型A的制备方法，包含以下步骤：1)将原料4-羟基-2-酮基-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2H-苯并吡喃和含钠碱溶于溶剂I，调节温度至-30～30℃反应，反应完全后蒸干溶剂；2)将步骤1)所述残留物溶于溶剂II，升温至40-100℃溶解；3)向步骤2)反应液加入适量溶剂III，析晶。一种3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠晶型B，其特征在其粉末X射线衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰：6.2±0.2°、12.6±0.2°、13.4±0.2°、14.6±0.2°、14.9±0.2°、15.7±0.2°、18.1±0.2°、18.6±0.2°、20.7±0.2°、20.9±0.2°、22.9±0.2°、23.5±0.2°、25.4±0.2°、29.1±0.2°、30.1±0.2°、35.0±0.2°、35.8±0.2°；其X-射线衍射图谱基本上如图2；其热重图谱显示在约268℃处显示开始分解。所述晶型B的制备方法，包含以下步骤：1)将原料4-羟基-2-酮基-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2H-苯并吡喃和含钠碱溶于溶剂I，调节温度至-30～30℃反应，反应完全后蒸干溶剂；2)将步骤1)所述残留物溶于溶剂II，调节温度至10-35℃溶解；3)向步骤2)反应液加入适量溶剂III，析晶。进一步地，所述晶型A及晶型B的制备方法中，含钠碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，其与原料质量比为1～2:1；溶剂I或溶剂II选自乙酸乙酯、二氯甲烷、酮类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、腈类溶剂或其混合，其中溶剂A与原料体积质量比为5～15:1，以ml/g单位计；溶剂II与原料体积质量比为3～10:1，以ml/g单位计。进一步地，所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、甲基丁酮或4-甲基-2-戊酮；醚类溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环或甲基叔丁基醚；醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇；腈类溶剂选自乙腈或丙二腈。进一步地，所述溶剂III选自烷烃类溶剂、醚类溶剂或其混合。进一步地，所述烷烃类溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、硝基乙烷、环戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷或异辛烷；醚类溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环或甲基叔丁基醚。一种药物组合物，其特征在于包含3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠晶型A或晶型B，以及药学上可接受的载体。本专利技术得到的晶型A和B与现有专利技术(WO2005100336)所制得的晶型相比具有更好的稳定性，将晶型A和晶型B样品分别于60℃高温试验、RH92.5％高湿试验、5000±500lx光照试验10天放置，结果显示晶型A和晶型B的X-射线粉末衍射(XRD)结果与图1、图4对比在误差范围内，晶型未发生变化；将晶型A和B样品放置于培养皿中，置于温度为40℃，相对湿度为75％条件下，分别在0时，1月，2月，3月，6月取样检测，结果显示其纯度无明显变化；将晶型A和B样品放置于培养皿中，置于温度为25℃，相对湿度为60％条件下，分别在0时，3月，6月取样检测，结果显示其纯度和晶型无明显变化，因此本专利技术所述晶型A和B具有较好的稳定性。另外，本专利技术所提供的制备方法较为简便，晶体可通过结晶方式得到，所用溶剂简单易得，成本较低。附图说明图1：晶型A的粉末X射线衍射图谱；图2：晶型A的差示扫描量本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3‑(4‑(1,1,1,3,3,3‑六氟叔丁酯基)苄基)‑2‑酮基‑2H‑苯并吡喃‑4‑醇钠晶型A，其特征在其粉末X射线衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰：7.5±0.2°、9.5±0.2°、12.4±0.2°、14.4±0.2°、16.4±0.2°、16.7±0.2°、19.3±0.2°、20.6±0.2°、23.6±0.2°、24.9±0.2°、26.2±0.2°、27.1±0.2°、28.4±0.2°。

【技术特征摘要】
1.一种3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠晶型A，其特征在其粉末X射线衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰：7.5±0.2°、9.5±0.2°、12.4±0.2°、14.4±0.2°、16.4±0.2°、16.7±0.2°、19.3±0.2°、20.6±0.2°、23.6±0.2°、24.9±0.2°、26.2±0.2°、27.1±0.2°、28.4±0.2°。2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于其X-射线衍射图谱基本上如图1。3.一种权利要求1所述晶型A的制备方法，其特征在于包含以下步骤：1)将原料4-羟基-2-酮基-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2H-苯并吡喃和含钠碱溶于溶剂I，调节温度至-30～30℃反应，反应完全后蒸干溶剂；2)将步骤1)所述残留物溶于溶剂II，升温至40-100℃溶解；3)向步骤2)反应液加入适量溶剂III，析晶。4.一种3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠晶型B，其特征在其粉末X射线衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰：6.2±0.2°、12.6±0.2°、13.4±0.2°、14.6±0.2°、14.9±0.2°、15.7±0.2°、18.1±0.2°、18.6±0.2°、20.7±0.2°、20.9±0.2°、22.9±0.2°、23.5±0.2°、25.4±0.2°、29.1±0.2°、30.1±0.2°、35.0±0.2°、35.8±0.2°。5.根据权利要求4所述的晶型B，其特征在于其X-射线衍射图谱基本上如图2。6.一种权利要求5所述晶型B的制备方法，其特征在于包含以下步骤：1)将原料4-羟基-2-酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱永强，杨杨，刘佳，
申请(专利权)人：江苏正大丰海制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32