具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物及其合成方法，以喹喔啉为母体进行适当的结构修饰改造的衍生物，从邻苯二胺出发经过四步反应取代上氟原子和双芳基脲顺利合成了具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物，该衍生物是重要的杂环类化合物，具有良好的生物活性，衍生物的结构通式如下：

【技术实现步骤摘要】
具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物及其合成方法
本专利技术涉及喹喔啉衍生物的合成方法，具体是一种具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物及其合成方法。
技术介绍
癌症是所有国家的主要健康问题之一，癌症因其失控和快速增殖特性而成为世界范围内人类死亡的主要原因。在中国，每年新发癌症病例达429万，占全球新发病例的20％，死亡281万例。细胞癌变是从致癌因素引起靶细胞基因突变开始的，基因突变引起基因表达异常，导致细胞中蛋白质和酶及其功能的改变，引起物质代谢的改变。虽然通过化疗有了许多的进展，但是常规化疗不区分肿瘤细胞和快速分裂正常细胞，而且化疗药物除了易产生耐药性外，选择性差和难以避免的毒副作用也阻碍了它们作为治疗人类肿瘤药的使用。因此，合成具有较高生物利用度以及较低毒性的抗肿瘤药物具有重要的研究价值。喹喔啉衍生物几乎覆盖所有活性范围，如抗菌(Microbiol.Res.,2014,169,287-293；Nature,2000,408,239-247)、杀虫、抗病毒(Mol.Pharmacol.,2012,81,832-845；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22,4703-4706)、抗肿瘤(Eur.J.Med.Chem.,2016,108,258-273；Eur.J.Med.Chem.2013,65,205-222)、抗炎(Eur.J.Med.Chem.,2010,45,1976-1981；Int.J.Pharm.Pharm.Sci.,2015,7,243-246)、抗结核(Bioorg.Med.Chem.Lett.2016,26,2188-2193)、抗疟、免疫抑制等。Bruno等报道了新合成的喹喔啉衍生物6-胺-3-苯基喹喔啉，这一类化合物在帕金森病细胞治疗模型中，具有更好的选择性。大量体外表征显示其神经保护作用部分归因于活化的内质网受体通道，能减弱神经退行性疾病帕金森病的小鼠模型，使该化合物成为治疗这种疾病的候选药物(J.Med.Chem.,2016,59,6169-6186)。Nakamura等报道了新的2,3-二取代的喹喔啉衍生物可以体外抗锥虫病和抗利什曼原虫，表达了3-氯-7-甲氧基-2-(甲基磺酰基)喹喔啉对LLCMK2细胞产生拮抗作用(Eur.J.Med.Chem.,2015,90,107-123)。Briguglio等合成了5-氯-吡啶并[2,3-g]喹喔啉-2(1H)-酮和一系列衍生物，这些化合物具有良好的抗BVDV活性(Eur.J.Med.Chem.,2015,105,63-79)。Georges等合成了8-甲基-1-溴咪唑并喹啉三环化合物，对IKK2有更好的抑制活性和选择性(Eur.J.Med.Chem.,2016,115,268-274)。基于喹喔啉多方面的生物活性，对其的结构修饰改造将具有极大的研究价值和发展潜力。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物及其合成方法，以喹喔啉为母体，进行适当的结构修饰合成喹喔啉衍生物。本专利技术主要从4,5-二氟取代的邻苯二胺出发经过四步反应合成具有氟原子取代和双芳基脲结构的，具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物，其结构通式如下：其中，R1、R2基团为甲基、氢或者卤素，以6,7-二氟取代为主；R3基团为烷基、烷氧基或者卤素等各种基团。本专利技术具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物，其合成路线如下：其中，R1、R2基团为甲基、氢或者卤素，以6,7-二氟取代为主；R3基团为烷基、烷氧基或者卤素等各种基团。本专利技术具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物，其合成步骤如下：步骤(1)：6,7-二取代喹喔啉-2(1H)-酮的制备：在常温下，将5.5mmol的乙醛酸与5mmol的4,5-二取代邻苯二胺，在乙醇中搅拌反应4h(TLC检测跟踪反应进度)，待反应完成后，减压蒸馏旋干，经快速硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到产物6,7-二取代喹喔啉-2(1H)-酮；步骤(2)：2-氯-6,7-二取代喹喔啉的制备：将5mmol的6,7-二取代喹喔啉-2(1H)-酮加入到10mL的三氯氧磷中，在120℃下回流反应2h，待反应完成后，将反应混合液倒入冰水中，待未反应的三氯氧磷与水反应完全后，用乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏后，通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到纯化的2-氯-6,7-二取代喹喔啉；步骤(3)：将2mmol的2-氯-6,7-二取代喹喔啉、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二取代喹喔啉；步骤(4)：将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二取代喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的异氰酸脂，混合物在室温下反应过夜(TLC监测反应)，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的1-(3–(((6,7-二取代喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-苯基脲。本专利技术的优点是：本专利技术所述的衍生物特殊的双芳基脲并喹喔啉骨架结构同时兼具双芳基脲和喹喔啉两种杂环的优点，另外，引入了能够与蛋白质、DNA等形成氢键的氟原子，构象更稳定，拥有更多可与DNA等受体分子形成较强相互作用的位点，增大了活性基团的比例，为提高药物的活性和生物利用度提供了可能。具体实施方式下面结合实施例对本
技术实现思路
作进一步的说明，但不是以本专利技术的限定。实施例1化合物a【C23H19F2N5O2，1-(3-(((6,7-喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲】的制备：在常温下，将5.5mmol的乙醛酸与5mmol的4,5-二氟邻苯二胺，在乙醇中搅拌反应4h(TLC检测跟踪反应进度)，待反应完成后，减压蒸馏旋干，经快速硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到产物6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮；将5mmol的6,7-二氟喹喔啉-2(1H)-酮加入到10mL的三氯氧磷中，在120℃下回流反应2h，待反应完成后，将反应混合液倒入冰水中，待未反应的三氯氧磷与水反应完全后，用乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏后，通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到纯化的2-氯-6,7-二氟喹喔啉；将2mmol的2-氯-6,7-二氟喹喔啉、2.2mmol的3-氨基苄胺和2.4mmol的三乙胺加入到异丙醇溶液中，混合物在120℃下回流反应6h，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉；将1mmol的N-(3-氨基苄基)-2-胺-6,7-二氟喹喔啉溶于1，2-二氯乙烷中，滴加1mmol的三乙胺，再加入1mmol的2-甲氧基苯基异氰酸酯，混合物在室温下反应过夜(TLC监测反应)，待反应完成后，经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到纯化的1-(3-(((6,7-喹喔啉-2-基)氨基)甲基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲。化合物a的表征(熔点，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱)数据如下：m.p.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物，其特征在于：所述衍生物的结构通式如下：

【技术特征摘要】
1.一种具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物，其特征在于：所述衍生物的结构通式如下：其中，R1、R2基团为甲基、氢或者卤素，以6,7-二氟取代为主；R3基团为烷基、烷氧基或者卤素。2.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物，其特征在于：所述衍生物的合成路线如下：其中，R1、R2基团为甲基、氢或者卤素，以6,7-二氟取代为主；R3基团为烷基、烷氧基或者卤素。3.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物的合成方法，其特征在于：其合成步骤如下：步骤(1)：6,7-二取代喹喔啉-2(1H)-酮的制备：在常温下，将5.5mmol的乙醛酸与5mmol的4,5-二取代邻苯二胺，在乙醇中搅拌反应4h，TLC检测跟踪反应进度，待反应完成后，减压蒸馏旋干，经快速硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝2:1，得到产物6,7-二取代喹喔啉-2(1H)-酮；步骤(2)：2-氯-6,7-二取代喹喔啉的制备：将5mmol的6,7-二取代喹喔啉-2(1H)-酮加入到10mL的...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘英明，曹筱琳，赵海源，王恒山，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西,45