酯水双亲性竹红菌素衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种酯水双亲性竹红菌素衍生物及其制备方法和应用。本发明专利技术所制备的含缩乙二醇、季铵盐等基团取代的竹红菌素衍生物相比于竹红菌素母体，其吸收光谱显著红移且摩尔消光系数大大增强，光敏条件下能高效产生单重态氧等活性氧物种；调节其亲疏水性质，使该类衍生物具有不同的脂水双亲性，同时增加其与细胞或组织的生物相溶性；此类脂水双亲性竹红菌素衍生物可以满足不同临床用药所需的要求，解决了不同给药方式对药物亲水性与亲脂性要求之间的矛盾；相同条件下，本发明专利技术中涉及的酯水双亲性竹红菌素衍生物光敏剂比第一代和第二代商用光敏剂具有更高的光动力灭活肿瘤细胞的能力。

【技术实现步骤摘要】
酯水双亲性竹红菌素衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及光动力治疗的光敏剂药物
更具体地，涉及一类酯水双亲性竹红菌素衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
光动力疗法(PhotodynamicTherapy，简称PDT)是近年来迅速发展的一种针对血管性病变的选择性治疗新技术，其对各种肿瘤疾病也具有显著的疗效。光动力疗法已成为继手术、放疗和化疗而后的第四种特殊类型的肿瘤治疗方法，其优势在于它的高效性和安全性，在光照射下可以连续产生活性氧物种，导致病变细胞和组织的损伤或坏死，和传统的药物只能杀死单个目标分子相比具有显著的高效性。光动力疗法具有药物靶向性和光照定位的双向选择性，减少了对正常细胞的损伤，从而使得治疗的安全性得到保证。PDT不仅在临床治疗癌症中取得了重大成就，同时也用于非肿瘤型疾病，如各种血管病变，尖锐湿疣、牛皮癣、鲜红斑痣、类风湿关节炎、眼底黄斑病变等疾病的治疗。此外，光动力疗法对于激光美容等也具有显著的效果。光敏剂是影响光动力治疗效果的关键因素。目前已知应用的光敏剂药物中，用于临床的第一代光敏剂是卟啉类光敏药物，第二代是酞菁类光敏药物。这些光敏药物中，卟啉类光敏剂和酞菁类光敏剂的最突出问题是几何异构体的分离困难，难以得到单组分的纯化合物；而且其相对复杂的组分也不利于后期的药物代谢、毒理分析的评估。其它的光敏药物如二氢卟吩类、叶绿素类、苝醌类等还出于研发阶段。目前，我国临床需要的光敏药物仍然非常匮乏，急需新的高效光敏药物填补空缺。苝醌类光敏药物自上世纪八十年代起相继被发现，如尾孢素、金丝桃蒽酮、痂蘘腔菌素、竹红菌素等，都已被证实有抗癌活性。其中竹红菌素是由我国云南高原海拔4000米、箭竹上的一种寄生真菌－竹红菌中提取的天然光敏剂。天然的竹红菌素主要包括竹红菌甲素(HypocrellinA,简称HA)和竹红菌乙素(HypocrellinB，简称HB)。近年来，人们对竹红菌素有了较为详细研究，竹红菌素具备成为性能优越的光敏药物的基本条件，如可见光区域有强吸收且摩尔消光系数大、光敏条件下能够高效产生单重态氧；属于植物药，它具有光毒性好、暗毒性低、体内代谢快、化学结构明确，因而具有广泛的应用前景(徐尚杰，张晓星，陈申等，新型光动力药物-竹红菌素衍生物的研究与进展，科学通报，2003，48，1005-1015)。然而竹红菌素的主要吸收波长范围在450-550nm，这个波长能组织穿透还不足1毫米，在光动力治疗窗口(600-900nm)吸收光能力较弱。过去的十多年已经有许多针对竹红菌素的化学修饰，其中氨修饰的竹红菌素其吸收波长明显红移至600-700nm，摩尔消光系数显著增大(PaulB.,BabuM.S.,SanthoshkumarT.R.,etal.Biophysicalevaluationoftwored-shiftedhypocrellinBderivativesasnovelPDTagents,J.Photochem.Photobiol.B:2009,94,38-44)。氨基修饰的竹红菌素已经表现出较好的光敏药物性质，然而这类光敏剂的水溶性和生物相容性还需要进一步改进。微血管类疾病的靶体是病灶区的异生密集微血管网络，对光动力作用敏感；光动力治疗时，药物通常以静脉注射的方式通过血液循环系统运到病变组织。然而，竹红菌素是一类亲脂性有机小分子，在水中的溶解度很低，直接静脉注射会在血液中自发聚集而造成血管堵塞。磺酸取代的衍生物(LiuX,XieJ,ZhangLY,etal.OptimizationofhypocrellinBderivativeamphiphilicityandbiologicalactivity.ChineseSciBull,2009,54:2045-2050)能很好的解决水溶性的问题，但由于其带负电荷，和细胞和组织中大量的负电荷相互排斥，细胞摄取率较低，大大降低了光动力学活性。因此，设计的光敏药物分子不仅要满足如上提出的光吸收条件，还要满足优化的脂水双亲性-既满足静脉注射所需的浓度要求，又要保证高的细胞摄取率以提高光动力治疗效果。因此，需要提供一种既满足光吸收条件，又具有优化的脂水双亲性竹红菌素衍生物及其制备方法和应用。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种酯水双亲性竹红菌素衍生物；本专利技术的第二个目的在于提供一种酯水双亲性竹红菌素衍生物的制备方法；本专利技术的第三个目的在于提供一种酯水双亲性竹红菌素衍生物的应用。本专利技术针对现有的竹红菌素衍生物不仅能同时满足光吸收条件，又满足优化的脂水双亲性的问题，提出了本专利技术的技术方案。申请人提出用聚乙二醇、或长链的季铵盐等基团、或同时引入聚乙二醇和长链季铵盐等基团修饰竹红菌素，增强其生物相容性，调节竹红菌素母体亲疏水性质。该类衍生物具有不同的脂水双亲性，且易受pH变化影响等优点。光动力实验证明：此类双亲性竹红菌素衍生物可以满足不同临床用药所需的要求，解决了不同给药方式对药物亲水性与亲脂性要求之间的矛盾。该技术方案在本专利技术中首次披露。为达到上述第一个目的，本专利技术采用下述技术方案：一种酯水双亲性竹红菌素衍生物，所述衍生物的结构通式为式(1)或式(2)：式(1)为哌嗪并竹红菌素衍生物，所述哌嗪并竹红菌素衍生物的取代基R1为H或-COCH3；所述R1为H时，双键位于式(1)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14或C14＝C15；所述R1为-COCH3时，双键位于式(1)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14；式(2)所述竹红菌素衍生物的取代基R1为H、-COCH3或-C(CH3)＝N-R；所述R1为H时，双键位于式(2)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14或C14＝C15；所述R1为-COCH3或-C(CH3)＝N-R时，双键位于式(2)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14；式(1)中所述竹红菌素并吡嗪环上的R2-R7均从属于取代基R；所述取代基R为疏水基团、亲水基团或者疏水基团和亲水基团的不同组合；所述疏水基团含烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、苯基或杂环基；所述亲水基团含羟基、羧基、酯基、酰胺基、羧酸基、磺酸基、缩乙二醇基、季铵盐或吡啶盐；所述取代基R的结构通式如式(3)所示：式(3)中，0≤m≤12、0≤n≤500、0≤p≤12、0≤q≤12；所述m、n、p、q为零或正整数；Y为连接基团；Z为端基；(OCH2CH2)n为聚乙二醇单元；式(3)中连接基团Y为NH、O、S、羧酸酯、酰胺、磺羧酯、芳基、杂环芳基、3-12碳原子的烃基或3-12碳原子的环烃基；所述芳基为取代或非取代的芳基；杂环芳基为取代或非取代的杂环芳基；3-12碳原子的烃基包含取代或非取代或含有杂原子的烯烃或炔烃；3-12碳原子的环烃基包含取代或非取代或含有杂原子的环烷烃、环烯烃或环炔烃，所述杂原子为氧、氮或硫原子；所述取代基为卤素、羟基、1-12碳原子的烷基、2-12个碳原子的烯基、2-12个碳原子的炔基、3-8个碳原子的环烷基、芳基或6-12碳原子的芳烷基；或者是端基含有羟基、羧酸基、磺酸基或羧酸酯的烷基；或者含杂原子为氧、氮或硫原子的1-12碳原子链长的烷基、烯基、炔基、环烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种酯水双亲性竹红菌素衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构通式为式(1)或式(2)：

【技术特征摘要】
1.一种酯水双亲性竹红菌素衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构通式为式(1)或式(2)：式(1)为哌嗪并竹红菌素衍生物，所述哌嗪并竹红菌素衍生物的取代基R1为H或-COCH3；所述R1为H时，双键位于式(1)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14或C14＝C15；所述R1为-COCH3时，双键位于式(1)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14；式(2)所述竹红菌素衍生物的取代基R1为H、-COCH3或-C(CH3)＝N-R；所述R1为H时，双键位于式(2)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14或C14＝C15；所述R1为-COCH3或-C(CH3)＝N-R时，双键位于式(2)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14；式(1)中所述竹红菌素并吡嗪环上的R2-R7均从属于取代基R；所述取代基R为疏水基团、亲水基团或者疏水基团和亲水基团的不同组合；所述疏水基团含烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、苯基或杂环基；所述亲水基团含羟基、羧基、酯基、酰胺基、羧酸基、磺酸基、缩乙二醇基、季铵盐或吡啶盐；所述取代基R的结构通式如式(3)所示：式(3)中，0≤m≤12、0≤n≤500、0≤p≤12、0≤q≤12；所述m、n、p、q为零或正整数；Y为连接基团；Z为端基；(OCH2CH2)n为聚乙二醇单元；式(3)中连接基团Y为NH、O、S、羧酸酯、酰胺、磺羧酯、芳基、杂环芳基、3-12碳原子的烃基或3-12碳原子的环烃基；所述芳基为取代或非取代的芳基；杂环芳基为取代或非取代的杂环芳基；3-12碳原子的烃基包含取代或非取代或含有杂原子的烯烃或炔烃；3-12碳原子的环烃基包含取代或非取代或含有杂原子的环烷烃、环烯烃或环炔烃，所述杂原子为氧、氮或硫原子；所述取代基为卤素、羟基、1-12碳原子的烷基、2-12个碳原子的烯基、2-12个碳原子的炔基、3-8个碳原子的环烷基、芳基或6-12碳原子的芳烷基；或者是端基含有羟基、羧酸基、磺酸基或羧酸酯的烷基；或者含杂原子为氧、氮或硫原子的1-12碳原子链长的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；或者是上述取代基的不同组合；式(3)中端基Z为氢、1-12碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、苯基、杂环、羟基、巯基、羧酸基、磺酸基、季铵盐或吡啶盐；所述端基Z为季铵盐时，所述季铵盐上三个取代基分别独立或同时为：1-12碳原子的烷基、2-12个碳原子的烯基、2-12个碳原子的炔基、3-8个碳原子的环烷基、3-8个碳原子的环烯基、芳基或6-12碳原子的芳烷基；或者是端基含有羟基、羧酸基、磺酸基或羧酸酯的烷基；或者含杂原子为氧、氮或硫原子的1-12碳原子链长的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；或者是上述取代基的不同组合；季铵盐中的阴离子为药物制剂所允许的阴离子；所述端基Z为吡啶盐时，所述吡啶盐中吡啶环上的取代基在邻位、间位或对位；吡啶盐是由吡啶和不同链长的含1-12碳原子卤代烃季铵化而成；吡啶盐中的阴离子为药物制剂所允许的阴离子；式(1)所述取代基R1为-COCH3、双键位于C13＝C14时，式(1)标注的哌嗪环上a、b两个碳原子至少一个为叔碳原子；式(1)所述取代基R1为H、双键位于C14＝C15时，式(1)标注的哌嗪环上a、b两个碳原子至少一个为叔碳原子；式(2)所述R为取代基，所述取代基R为疏水基团、亲水基团或者疏水基团和亲水基团的不同组合；所述疏水基团含烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、苯基或杂环；所述亲水基团含羟基、羧基、酯基、酰胺基、羧酸基、磺酸基、缩乙二醇基或季铵盐；所述取代基R的结构通式如式(3)所示；式(2)所述取代基R1为-COCH3、双键位于C13＝C14时，式(3)中的取代基R不包含以下结构：-(CH2)m-NH-(CH2)p-Z；其中1≤m≤12，0≤p≤12，Z为羟基、烷氧基、羧酸或羧酸酯；式(2)所述双键位于C13＝C14位、取代基R1为-COCH3或-C(CH3)＝N-R时，所述R通式中端基Z不包含季铵盐部分。2.根据权利要求1所述的一种酯水两亲性竹红菌素衍生物，其特征在于，所述哌嗪并竹红菌素衍生物的结构通式如式(4)、(5)或(6)所示：式(1)中，哌嗪并竹红菌素衍生物的取代基R1为H、双键位于C13＝C14位时，其结构通式如式(4)所示；哌嗪并竹红菌素衍生物的取代基R1为H、双键位于C14＝C15位时，其结构通式如式(5)所示；哌嗪并竹红菌素衍生物的取代基R1为-COCH3、双键位于C13＝C14位时，其结构通式如式(6)所示；式(5)所标注的哌嗪环上a、b两个碳原子至少一个为叔碳原子；式(6)所标注的哌嗪环上a、b两个碳原子至少一个为叔碳原子；所述式(4)、式(5)、式(6)中的取代基R2-R7均从属于式(3)中取代基R的定义，取代基R2-R7部分或全部相同，或者完全不同；...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪鹏飞，吴加胜，郑秀丽，顾瑛，刘卫敏，葛介超，张洪艳，
申请(专利权)人：中国科学院理化技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11