一种C‑14烯醇醚的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种C‑14烯醇醚的制备方法，C‑14烯醇醚为ε‑胡萝卜素的关键中间体。在碱催化下，在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中，在温度‑40～30℃下，式Ⅰ所示的α‑紫罗兰酮与式Ⅱ所示的甲氧甲基膦酸二乙酯进行Wittig‑Horner缩合反应，制备得到式Ⅲ所示的C‑14烯醇醚。本发明专利技术的制备方法原料易得、路线简洁、后处理简单，极具工业化生产价值。

A method for preparing C 14 enol ether

【技术实现步骤摘要】
一种C-14烯醇醚的制备方法
本专利技术涉及一种合成中间体的制备方法，尤其是涉及一种C-14烯醇醚的制备方法。
技术介绍
ε-胡萝卜素(ε-carotene)(1)是类胡萝卜素家族中的一员，具有良好的自由基猝灭作用，因此有很好的抗氧化作用，可有效地阻断细胞内的链式自由基反应。人体在氧化和抗氧化之间会自然产生抗氧化物质，使之达到平衡，但当人们衰老或生病时，内源性抗氧化物不足，人体脂质就易于过氧化，导致退行性疾病的发生和发展。ε-胡萝卜素可作为外源性天然抗氧化剂补充使用，是延缓或降低人体因氧化受到的危害的重要途径之一。据文献报道，ε-胡萝卜素主要可通过以下方法合成得到，即以α-环柠檬醛为起始原料，与C4膦酸酯缩合得到中间体化合物C14烯醇醚；然后水解得到中间产物C14醛；C14醛再与偕二膦酸酯反应得到关键中间体1,4－二双键-C15膦酸酯；最后C15膦酸酯与十碳双醛缩合制备ε-胡萝卜素(Synthesis，2015，47,481-484)。上述路线中关键中间体C15膦酸酯通过C14醛和偕二膦酸酯缩合而得，而C14醛由C14烯醇醚水解得到。由于该路线中原料C4膦酸酯来源困难，从而制约了C14烯醇醚的规模化制备，影响了整条制备ε-胡萝卜素路线的规模化应用。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提出了一种改进的C-14烯醇醚的制备方法。本专利技术解决技术问题所采用的技术方案是：一种C-14烯醇醚的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：1)解离反应：在惰性气体保护下，式Ⅱ所示的甲氧甲基膦酸二乙酯与碱，在偶极非质子溶剂或非偶极非质子溶剂中，在-40～30℃反应温度下进行解离反应，得到含有碳负离子膦酸酯的反应液；2)缩合反应：向上述步骤1)得到的反应液中加入式Ⅰ所示的α-紫罗兰酮，在碱和偶极非质子溶剂或非偶极非质子溶剂中，在-40～30℃反应温度下进行Wittig-Horner缩合反应，生成式Ⅲ所示的C-14烯醇醚，反应方程式如下：进一步地，甲氧甲基膦酸二乙酯在缩合反应前，先进行解离，解离反应过程如下：在惰性气体保护下，甲氧甲基膦酸二乙酯在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中，在碱存在下，在温度-20～15℃下进行解离反应。进一步地，所述的解离反应、缩合反应中，使用的碱为有机碱。进一步地，所述的有机碱为醇类的碱金属盐或烷基锂。进一步地，所述的有机碱为乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂或LDA。进一步地，所述的缩合反应中，α-紫罗兰酮的摩尔用量为甲氧甲基膦酸二乙酯摩尔用量的0.8～1.2倍。优选为0.9～1.0倍。进一步地，所述的解离反应中，碱的摩尔用量为甲氧甲基膦酸二乙酯摩尔用量的1.0～1.2倍。优选为1.02～1.1倍。所述的醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺DMF、二甲基亚砜DMSO或六甲基膦酰三胺HMPTA。所述的缩合反应结束后，加入水和有机溶剂分层，副产物膦酸二乙酯钠盐溶解在水中，而产物C-14烯醇醚则在有机溶剂相中，蒸馏除去溶剂后即可得到目标产物1,5,5-三甲基-6-(4-甲氧基-3-甲基-1,3-丁二烯-1-基)-1-环己烯。上述反应原料α-紫罗兰酮和甲氧甲基膦酸二乙酯均由浙江医药股份有限公司新昌制药厂提供，也可按照相关文献制备。本专利技术的有益效果是：与现有技术相比，本专利技术通过解离反应和缩合反应两步实现，先将原料甲氧甲基膦酸二乙酯在碱催化下解离成相应的碳负离子，再加入原料α-紫罗兰酮进行缩合反应；这种方式有利于原料甲氧甲基膦酸二乙酯充分解离成碳负离子，从而提高反应效率。本专利技术的制备方法原料易得、路线简洁、后处理简单，极具工业化生产价值。具体实施方式为了进一步阐明本专利技术，下面给出一系列实施例。需要指出的是，这些实施例完全是例证性的。给出这些实施例的目的是为了充分明示本专利技术的意义和内容，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。实施例中使用的分析仪器与设备：红外光谱仪：Nicolet-6700；气质联用仪(GC-MS)：安捷伦MS5973N-GC6890N；核磁共振仪：AVANCEDMXⅡ1400M(TMS内标，Bruker公司)；高分辨质谱：WatersMicromassGCTpremier；气相色谱：上海天美7890F。实施例1氮气保护下，在250mL三口烧瓶中，加入16.0g叔丁醇钾(1.44mol)和65mL四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液(两者体积比8:1)，开启机械搅拌，待温度冷却至-30℃时，滴加入23.7g甲氧甲基膦酸二乙酯(0.13mol)，保持-30-25℃，约半小时滴加完毕，继续保温搅拌约1小时使甲氧甲基膦酸二乙酯完全解离为相应的碳负离子。然后，保持-30-25℃，滴加25.0gα-紫罗兰酮(0.13mol)，约1小时滴加完毕，继续保温搅拌约半小时，气相色谱跟踪至反应结束。加入65mL水和113mL乙醚，搅拌10分钟，分层，乙醚层用5％的氯化钠水溶液洗3次(每次30mL)，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液除去溶剂得粗品，继续减压蒸馏，收集93-95℃/1mmHg的馏分22.3g，为无色透明液体，气相含量96.7％，收率73.4％。结构验证：IR(film):3120,1683,1657,1250cm-1.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝0.89(s,3H,CH3),0.81(s,3H,CH3),1.15-1.21,1.42-1.49(m,2H,CCH2CH2),1.59(s,3H,CHCCH3),1.62(s,3H,OCHCCH3),2.00-2.02(m,2H,CH2CH),2.18(d,1H,CCHCH),3.61(s,3H,OCH3),5.38(dd,J＝9.6Hz,15.6Hz,1H,CHCH＝CH),5.38-5.39(m,1H,CH2CH),5.81(s,1H,C＝CHO),6.50(d,J＝15.6Hz,1H,CH＝CHC).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝14.7,23.1,23.1,27.1,27.6,31.9,32.2,55.1,59.6,112.0,120.4,126.1,129.1,134.9,143.8.DEPT135(100MHz,CDCl3):δ＝14.7,23.1,23.1(D),27.1,27.6,31.9(D),55.1,59.6,120.4,126.1,129.1,143.8.GC-MS(m/z):220,177(100％),121,109,93,77,69,65,55,43.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcdforC15H24O:220.1827；found:220.1824.实施例2～8不同的碱、溶剂和反应温度下的缩合反应以制备1,5,5-三甲基-6-(4-甲氧基-3-甲基-1,3-丁二烯基)-1-环己烯。氮气保护下，于250mL三口烧瓶中加入一定量的碱和溶剂(具体见表1)，冷浴保温，机械搅拌下，滴加入溶有一定量的式Ⅱ所示的膦酸酯(加入量碱表)的上述溶剂20mL，保持一定温度约半小时滴加完毕，继续保温搅拌约1小时使碳负离子充分解离。然后保持上述温度，滴加入溶有式Ⅰ所示的α-紫罗兰酮(9.6g，0.05mol)的上述溶剂，约1小时滴加完毕，继续保温搅拌约半小时，气相色谱跟踪反映本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种C‑14烯醇醚的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：1)解离反应：在惰性气体保护下，式Ⅱ所示的甲氧甲基膦酸二乙酯与碱，在偶极非质子溶剂或非偶极非质子溶剂中，在‑40～30℃反应温度下进行解离反应，得到含有碳负离子膦酸酯的反应液；2)缩合反应：向上述步骤1)得到的反应液中加入式Ⅰ所示的α‑紫罗兰酮，在碱和偶极非质子溶剂或非偶极非质子溶剂中，在‑40～30℃反应温度下进行Wittig‑Horner缩合反应，生成式Ⅲ所示的C‑14烯醇醚(1,5,5‑三甲基‑6‑(4‑甲氧基‑3‑甲基‑1,3‑丁二烯‑1‑基)‑1‑环己烯)，反应方程式如下：

【技术特征摘要】
1.一种C-14烯醇醚的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：1)解离反应：在惰性气体保护下，式Ⅱ所示的甲氧甲基膦酸二乙酯与碱，在偶极非质子溶剂或非偶极非质子溶剂中，在-40～30℃反应温度下进行解离反应，得到含有碳负离子膦酸酯的反应液；2)缩合反应：向上述步骤1)得到的反应液中加入式Ⅰ所示的α-紫罗兰酮，在碱和偶极非质子溶剂或非偶极非质子溶剂中，在-40～30℃反应温度下进行Wittig-Horner缩合反应，生成式Ⅲ所示的C-14烯醇醚(1,5,5-三甲基-6-(4-甲氧基-3-甲基-1,3-丁二烯-1-基)-1-环己烯)，反应方程式如下：2.如权利要求1所述的一种C-14烯醇醚的制备方法，其特征在于：甲氧甲基膦酸二乙酯在缩合反应前，先进行解离，解离反应过程如下：在惰性气体保护下，甲氧甲基膦酸二乙酯在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中，在碱存在下，在温度-20～15℃下进行解离反应。3.如权利要求1或2所述的一种C-14烯醇醚的制备方法，其特征在于：所述的解离反应、缩合反应中，使用的碱为有机碱。4.如权利要求3...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴春雷，
申请(专利权)人：绍兴文理学院，
类型：发明
国别省市：浙江,33