偕二氟乙基取代的二苯乙烯和二苯乙烷类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种偕二氟乙基取代的二苯乙烯和二苯乙烷类衍生物及其制备方法和应用。本发明专利技术在二苯乙烷/烯的B芳环的4'位用偕二氟乙基进行化学结构修饰，同时将其2'位改造成硝基或氨基等取代基，该类偕二氟乙基取代的二苯乙烯及二苯乙烷类衍生物具有较强的体外抗肿瘤活性，且其反式结构的抗肿瘤活性比顺式结构抗肿瘤活性较好，氟原子的引入不仅改变了化合物本身的物理性质，同时增强了体外抗肿瘤活性，并对多种肿瘤细胞均有较好的抑制作用。

With two fluorine ethyl substituted styrene two and two ethyl benzene derivatives and preparation method and application thereof

The present invention discloses a kind of two fluoro ethyl substituted two styrene and two phenyl ethane derivatives, and its preparation method and application. The present invention in two ethyl benzene / ene B aromatic ring 4'with his two fluoroethyl modify the chemical structure, while its 2' into nitro or amino substituents, two styrene and two benzene ethane derivatives this kind of geminal two fluoroethyl substituted with strong anti-tumor activity in vitro, and the trans structure antitumor activity than CIS structure antitumor activity is good, the introduction of fluorine atoms not only change the physical properties of the compounds themselves, but also enhance the anti-tumor activity in vitro, and the tumor cells have a good inhibitory effect.

【技术实现步骤摘要】
偕二氟乙基取代的二苯乙烯和二苯乙烷类衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物合成
，尤其涉及一种偕二氟乙基取代的二苯乙烯和二苯乙烷类衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
CombretastatinA-4(CA-4)是由Pettit等从南非灌木柳树皮combretumcaffrum中分离得到的一种二苯乙烯类化合物，它能够特异性地识别和破坏肿瘤血管，以致肿瘤细胞得不到足够的养分而“饿死”。通过作用于秋水仙碱结合位点，CA-4能够抑制微管蛋白的聚合从而阻止肿瘤血液流动。然而由于CA-4及其衍生物目前还存在许多缺陷，比如水溶性差、顺式结构不稳定、反式结构没有活性等，使其在临床试验中受到很大阻碍。所以，长久以来围绕CA-4类似物的结构改造做了大量的研究工作。多数情况下，在对CA-4结构改造中，往往只保留A环部分，对连接桥和B环进行改造。毛兰素，化学名为3,4,5-三甲氧基-3’-羟基-4’-甲氧基二苯乙烷(代号：MLS)，是一种从名贵中药材石斛中提取出来的天然二苯乙烷类活性成分，在结构上与二苯乙烯类天然产物CombretastatinA-4(代号CA4，又称风车子素)具有共同的结构特征，具有共同的AB环结构，毛兰素相当于是乙烯基桥被氢化了的CA4。与CA4一样，毛兰素也是一种微管蛋白抑制剂且具有较强的肿瘤血管靶向破化作用，作用于秋水仙碱结合位点。此外有文献报道毛兰素的抗肿瘤作用还可能通过作用于端粒酶而诱导肿瘤细胞凋亡有关。此前我们发现将毛兰素B环4-位的甲氧基替换为乙氧基后得到一种4-乙氧基毛兰素(EBT)，其抗肿瘤活性与毛兰素和CA4相比有显著提高(吴范宏等，一种乙氧基二苯乙烷衍生物及其制备方法和用途，国际公布号US2012/0046492A1)，通过分子对接技术模拟确定其与微观蛋白秋水碱结合位点作用更好。由于不存在顺反式异构体的变化，相关理化性质比CA4更稳定，化合物的制备工艺更加简便，合成收率显著提高，而原料损耗和单位合成成本大大降低(一种3,4,5-三甲氧基-3’-羟基-4’-烷氧基二苯乙烷的制备方法，中国专利CN103539642A)。近年来，含氟药物在临床治疗药物中占有很大的比重，在小分子药物中引入氟原子或含氟基团，是改善药物活性的重要策略之一。氟原子具有最大的元素电负性和与氢原子相近的原子半径，在小分子药物中引入氟原子或含氟基团后，对其分子体积几乎没有影响，但是对其理化性质包括电子效应和立体效应、生物活性、药代动力学性质、代谢稳定性和配体与靶标蛋白的相互作用力以及选择性等可能产生显著影响，而且还可以增强小分子的亲脂性，使其更容易透过细胞膜，进而提高生物活性。之前研究的CA-4含氟化合物多为单氟取代和三氟甲基取代，对于偕二氟乙基取代的二苯乙烯及二苯乙烷衍生物未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种偕二氟乙基取代的二苯乙烯和二苯乙烷类衍生物及其制备方法和应用。本专利技术的衍生物抗肿瘤活性高，对肿瘤具有血管靶向作用。本专利技术的技术方案具体介绍如下。本专利技术提供一种偕二氟乙基取代的二苯乙烯和二苯乙烷类衍生物，其具有通式(I)所示结构：其中：虚线---表示化学键或不存在；R为氢、羟基、硝基、氨基、磷酸盐、硫酸盐、磷酸胆碱、或氨基酸侧链及其水溶性铵盐；优选的，R为氢、羟基、硝基、氨基、-OPO3Na2、-NHCOCHCH2NH2、或是-NHCOCHNH2CH2OH；进一步优选的，R为氢、羟基、硝基或氨基。本专利技术还提供一种上述的偕二氟乙基取代的二苯乙烯和二苯乙烷类衍生物的制备方法，其包括3,4,5-三甲氧基苄溴三苯基溴化磷和4-(1,1-二氟乙基)苯甲醛在碱作用下发生Wittig反应生成烯烃化合物，或者3,4,5-三甲氧基苄溴三苯基溴化磷和4-(1,1-二氟乙基)-2或3-位R取代苯甲醛在碱作用下进行Wittig反应生成烯烃化合物的步骤。其合成路线如式(II)所示：当通式(I)中R官能团为氨基酸侧链时，由相应的氨基物与氨基酸缩合得到，其合成方程式如式(III)所示：本专利技术进一步提供一种上述的偕二氟乙基取代的二苯乙烯和二苯乙烷类衍生物在制备治疗非正常新生血管引起的疾病的药物中的应用；所述疾病主要包括有：风湿性关节炎、糖尿病视网膜病、早熟视网膜病、视网膜静脉闭塞、牛皮癣、红斑痤疮、卡波济肉瘤、特异性反应性角膜炎、流行性角膜结膜炎、新生血管性青光眼、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯性疤疹感染、带状疤疹感染、原生动物感染、分支杆菌感染、多动脉炎、肉样瘤、巩膜炎、潮红、口干眼燥关节炎综合症、全身性红斑狼疮、艾滋病综合症、梅毒。本专利技术进一步提供一种偕二氟乙基取代的二苯乙烯和二苯乙烷类衍生物在制备微管蛋白聚集抑制剂中的应用。本专利技术进一步提供一种偕二氟乙基取代的二苯乙烯和二苯乙烷类衍生物在制备作为抗肿瘤血管破坏剂，对各种肿瘤具有血管靶向作用的药物中的应用。所述各种肿瘤主要包括有：肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳房癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子宫颈癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、精原细胞癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维乳头状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管淋巴管瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉芽瘤、淋巴管瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、淋巴管纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、结缔组织瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞、红细胞增多症、淋巴瘤、多发性骨髓瘤；优选的，所述肿瘤为宫颈癌、结肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌或胃癌。本专利技术的一种偕二氟乙基取代的二苯乙烯和二苯乙烷类衍生物的药物制剂，选自包括以下剂型：静脉注射形式给药的冻干粉剂、粉剂、注射剂、脂质体、乳剂、微囊、悬浮液或溶液；口服形式给药的颗粒剂、片剂、胶囊或糖浆；或是栓剂。和现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：在二苯乙烷/烯的B芳环的4'位用偕二氟乙基进行化学结构修饰，同时将其2'位改造成硝基或氨基等取代基；该类偕二氟乙基取代的二苯乙烯及二苯乙烷类衍生物具有较强的体外抗肿瘤活性，氟原子的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种偕二氟乙基取代的二苯乙烯和二苯乙烷类衍生物，其特征在于，其具有通式(I)所示结构：

【技术特征摘要】
1.一种偕二氟乙基取代的二苯乙烯和二苯乙烷类衍生物，其特征在于，其具有通式(I)所示结构：其中：虚线---表示化学键或不存在；R为氢、羟基、硝基、氨基、磷酸盐、硫酸盐、磷酸胆碱、或氨基酸侧链及其水溶性铵盐。2.如权利要求1所述的偕二氟乙基取代的二苯乙烯和二苯乙烷类衍生物，其特征在于，R为氢、羟基、硝基、氨基、-OPO3Na2、-NHCOCHCH2NH2、或-NHCOCHNH2CH2OH。3.一种如权利要求1所述的偕二氟乙基取代的二苯乙烯和二苯乙烷类衍生物的制备方法，其特征在于，其包括3,4,5-三甲氧基苄溴三苯基溴化磷和4-(1,1-二氟乙基)苯甲醛在碱作用下发生Wittig反应生成烯烃化合物，或者3,4,5-三甲氧基苄溴三苯基溴化磷和2-或3-位取代的4-(1,1...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴范宏，马仲林，开振鹏，黄磊磊，李丹丹，黄金文，
申请(专利权)人：上海应用技术大学，上海华理生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31