一种托匹司他的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种托匹司他的制备方法，包括以2‑氰基异烟酸甲酯为原料，于‑10℃~‑20℃下经肼解得到中间体；中间体与4‑氰基吡啶在乙醇钠、pH=4~6下反应即可得到托匹司他。本发明专利技术以2‑氰基异烟酸甲酯为起始原料，经低温下与水合肼缩合反应制备得到中间体，中间体与4‑氰基吡啶在乙醇钠、酸性条件下缩合、合环，制备得到托匹司他，原料易得，反应条件温和易控，反应过程中不使用毒性较强的试剂，且释放的毒性物质少，副反应产物较少，反应安全性高，污染小，所得产品纯度高，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种托匹司他的制备方法
本专利技术涉及一种医药原料的制备方法，具体地说是涉及一种托匹司他的制备方法。
技术介绍
如今，痛风和高尿酸血症在我国的发病率逐年升高，已经由罕见病变为常见病，越来越多的患者深受病痛的折磨。目前临床主要用药为别嘌呤醇，但要达到理想的药用治疗效果，需要很大的用药剂量，而由此带来的药物蓄积也会引发很多不良反应甚至致命。托匹司他由日本富士药品株式会社研发并于2013年在日本获批上市，托匹司他对痛风有显著治疗作用，并且它的耐受性好、不良反应小，因此开发一条合成操作简单、总收率高、产品纯度好的工艺路线合成该原料药具有非常重要的意义。在现有的合成工艺路线中，以2-氰基异烟酸甲酯制备2-氰基异烟酰肼，再以2-氰基异烟酰肼为中间体制备托匹司他是一条理想的工艺路线。路线中相关工艺比较可行，且条件温和，反应操作简单，易于控制。然而，在2-氰基异烟酸甲酯与水合肼的反应制备2-氰基异烟酰肼的过程中，可能会发生下述副反应：同时，在以2-氰基异烟酰肼为中间体制备托匹司他的过程中，也可能会发生副反应，产生如下副产物：这些副反应的发生均会使得中间体及托匹司他产品的收率较低，且产品中含有副产物，纯度较差。此外，在反应过程中通常采用甲醇等物质，存在较大的安全隐患。通过上述步骤所得到的托匹司他为粗品，需要对其进行精制，提高托匹司他的纯度。现有精制工艺通常是托匹司他粗品先与对甲苯磺酸成盐，形成托匹司他对甲苯磺酸盐，再经脱盐得到托匹司他成品。采用现有精制工艺所得到的托匹司他成品中可能会残留对甲苯磺酸，而且所得成品的质量和收率均有待提高。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种托匹司他的制备方法，以解决现有托匹司他合成过程安全性差，收率较低、副产物多的问题。本专利技术的目的是这样实现的：一种托匹司他的制备方法，包括如下步骤：(1)以2-氰基异烟酸甲酯为原料，于-10℃～-20℃下经肼解得到中间体，反应式如下：(2)中间体与4-氰基吡啶在乙醇钠作用下反应即可得到托匹司他，反应式如下：步骤(1)中，2-氰基异烟酸甲酯与水合肼发生肼解反应，经后处理即可得到中间体。2-氰基异烟酸甲酯与水合肼的摩尔比为1∶2～4。优选地，2-氰基异烟酸甲酯与水合肼的摩尔比为1∶3。所述后处理过程包括：反应停止后，离心分离，收集滤饼，用乙醇洗涤后甩干；然后向滤饼中加入二氯甲烷，在搅拌条件下加入体积浓度为5％～15％的盐酸水溶液，分液待用；调节水相的pH值至6～7，用乙酸乙酯萃取，干燥后减压浓缩，将所得固体真空干燥后即可得到中间体。步骤(2)中，中间体与4-氰基吡啶的反应溶液pH＝4～6。步骤(2)中，采用乙酸水溶液作为酸性试剂调节反应溶液的pH值。本专利技术以2-氰基异烟酸甲酯为起始原料，经低温下与水合肼缩合反应制备得到中间体，中间体与4-氰基吡啶在乙醇钠、酸性条件下缩合、合环，制备得到托匹司他粗品，并以50％的1,4-二氧六环水溶液作为溶剂，对所得到的托匹司他粗品进行成盐、重结晶及脱盐，从而得到收率、纯度均较高的托匹司他成品。本专利技术反应原料易得，反应条件温和易控，反应过程中不使用毒性较强的试剂，且释放的毒性物质少，副反应产物较少，反应安全性高，污染少，所得产品纯度高，生产成本低，适于工业化生产。附图说明图1是实施例1所得中间体的核磁氢谱图。图2是实施例1所得中间体的核质谱图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步的阐述，下述实施例仅作为说明，并不以任何方式限制本专利技术的保护范围。实施例中所用试剂均为分析纯或化学纯，且均可市购或通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。下述实施例均实现了本专利技术的目的。实施例1将2-氰基异烟酸甲酯20g、乙醇160ml加入玻璃反应瓶中，搅拌、降温至-15℃，搅拌下开始滴加水合肼21.6g，滴加过程中控温约-15℃，约30min滴完，滴加完毕控温-15℃搅拌反应2.5h，TLC监测反应终点后，停止反应，离心分离，收集滤饼，滤饼用50ml乙醇洗涤后甩干，将滤饼中加入50ml二氯甲烷，搅拌下加入260ml体积浓度为10％的盐酸水溶液，搅拌使固体全部溶解，分液，水相中加入120ml乙酸乙酯，搅拌下用KOH调节pH至6.5，搅拌10min后分液，收集有机相，重复上述萃取操作萃取4次，合并有机相，有机相中加入20g无水硫酸钠，干燥8h以上，过滤除去硫酸钠，母液55℃减压浓缩(＜-0.9MPa)，得到的固体转移至真空干燥箱，减压干燥(＜-0.9MPa，60℃，8h)，得到16.9g中间体，收率为84.3％，其中中间体的HPLC纯度为98.8％，原料的峰面积归一化百分比为0.8％，副反应产物原料的峰面积归一化百分比为0.4％。反应化学式如下：可能的反应机理如下：可能发生的第一副反应为：对所得到的中间体进行表征，所得到的核磁氢谱图、核质谱图如图1、2所示，其H1-NMR数据为：1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):4.79(2H),8.04-8.06(d,1H),8.31(s,1H),8.89-8.90(d,1H),10.27(1H)。从谱图及数据中可以看出，中间体与2-氰基异烟酸甲酰肼的化学结构一致，中间体的质谱图所显示分子离子峰也与其分子量一致，因此中间体产物的化学结构与目标化合物2-氰基异烟酸甲酰肼一致，即中间体为2-氰基异烟酸甲酰肼。实施例2将100ml无水乙醇投入500ml反应瓶中，加入切成薄片的钠，搅拌反应制备乙醇钠，钠完全反应完毕后继续搅拌1h，加入10.8g4-氰基吡啶，控温25℃搅拌1h，加入乙酸水溶液，调节pH值至5.0，搅拌10min，加入14g实施例1所制备的中间体2-氰基异烟酸甲酰肼，启动油浴加热及循环，回流温度80℃，回流7h，HPLC监测，当采用峰面积归一化法得到的原料2-氰基异烟酸甲酰肼≤0.5％后，停止加热及循环，放出夹套中导热油，待降温至30℃以下，放料离心，滤饼用50ml乙醇淋洗两次。滤饼转移搪瓷烘盘中，减压干燥(80℃/＜-0.9MPa/8h)，得固体18g，收率87.1％。化学反应式如下：可能的合成机理如下：可能产生的第二副产物为对比例1将2-氰基异烟酸甲酯20g、乙醇160ml加入玻璃反应瓶中，搅拌、降温至10℃，搅拌下开始滴加水合肼21.6g，滴加过程中控温约10℃，约30min滴完，滴加完毕控温10℃搅拌反应2.5h，TLC监测反应终点后，停止反应，离心分离，收集滤饼，滤饼用50ml乙醇洗涤后甩干，将滤饼中加入50ml二氯甲烷，搅拌下加入260ml体积浓度为10％的盐酸水溶液，搅拌使固体全部溶解，分液，水相中加入120ml乙酸乙酯，搅拌下用KOH调节pH至6.5，搅拌10min后分液，收集有机相，重复上述萃取操作萃取4次，合并有机相，有机相中加入20g无水硫酸钠，干燥8h以上，过滤除去硫酸钠，母液55℃减压浓缩(＜-0.9MPa)，得到的固体转移至真空干燥箱，减压干燥(＜-0.9MPa，60℃，8h)。对比例2将2-氰基异烟酸甲酯20g、乙醇160ml加入玻璃反应瓶中，搅拌、降温至-35℃，搅拌下开始滴加水合肼21.6g，滴加过程中控温约-35℃，约30min滴完，滴加完毕控温-35℃搅拌反应2.5h，TLC监测反应终点后，停止反应，离心分离，收集滤饼，滤饼用50ml乙醇洗涤后甩干，将滤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种托匹司他的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以2‑氰基异烟酸甲酯为原料，于‑10℃～‑20℃下经肼解得到中间体，反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种托匹司他的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以2-氰基异烟酸甲酯为原料，于-10℃～-20℃下经肼解得到中间体，反应式如下：(2)中间体与4-氰基吡啶在乙醇钠作用下反应即可得到托匹司他，反应式如下：2.根据权利要求1所述的托匹司他的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，2-氰基异烟酸甲酯与水合肼发生肼解反应，经后处理即可得到中间体。3.根据权利要求2所述的托匹司他的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，2-氰基异烟酸甲酯与水合肼的摩尔比为1∶2～4。4.根据权利要求3所述的托匹司他的制备方法，其特征在于，2-氰基异烟酸甲酯与水合...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兴超，徐向奎，李春花，张凯，楚立，
申请(专利权)人：河北中医学院，北京珐默兹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河北,13