结晶型HCV抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种结晶型HCV抑制剂及其制备方法和应用，所述HCV抑制剂化学名称为异丙基((S)‑(4‑环丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)‑5‑(2,4‑二氧‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)‑4‑氟‑3‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)甲氧基)磷酰基)‑L‑丙氨酸。本发明专利技术结晶型HCV抑制剂可用作HCV NS5B聚合酶的抑制剂、HCV复制的抑制剂以及用于治疗哺乳动物的丙型肝炎感染，具有广阔的应用前景，有望开发成新一代抗病毒药。

Crystalline HCV inhibitors and their preparation methods and Applications

The invention relates to a crystalline HCV inhibitor and preparation method and application thereof, wherein the chemical name is HCV inhibitor (isopropyl (S) (4 ring, (oxy) ((2R, 3R, 4R, 5R) 5 (2,4 two 3,4 two oxygen hydropyrimidine 1 (2H) base) 4 4 hydroxy 3 fluorine methyltetrahydrofuran 2 base) methoxy) phosphoryl Alanine L). The invention of crystallization inhibitors, inhibitors of HCV replication type HCV inhibitors can be used as a HCV NS5B polymerase and for the treatment of hepatitis C infection in mammals, and has broad application prospects, is expected to develop into a new generation of antiviral drugs.

【技术实现步骤摘要】
结晶型HCV抑制剂及其制备方法和应用
本专利技术属于药物开发
，具体涉及一种结晶型HCV抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
黄病毒科家族的病毒包括至少三种不同的属：瘟病毒属(pestiviruses)，其在牛和猪中引起疾病；黄病毒属(flavivruses)，其为诸如登革热和黄热病等疾病的主要原因；以及丙型肝炎病毒属(hepaciviruses)，其唯一成员为HCV。黄病毒属包括的成员超过68个，基于血清学亲缘关系进行分组。临床症状各异并且包括发热、脑炎和出血热。全球所关注的与人类疾病有关的黄病毒属包括登革出血热病毒(DHF)、黄热病病毒、休克综合征病毒和日本脑炎病毒。由于HCV基因组在结构和表型特征上与人黄病毒和瘟病毒相类似，将其归为黄病毒科HCV。丙型肝炎病毒是正链RNA病毒，在核衣壳外包绕含脂质的囊膜，囊膜上有刺突。HCV仅有Huh7，Huh7.5，Huh7.5.1三种体外细胞培养系统。丙型肝炎病毒于1974年被首次发现，1989年美国科学家迈克尔·侯顿(MichaelHoughton)和他的同事们利用分子生物学方法找到了该病毒的基因序列，并克隆出了丙肝病毒，命名本病及其病毒为丙型肝炎(HepatitisC)和丙型肝炎病毒(HCV)。丙型肝炎病毒(HCV)已经严重危及人类健康，其在大量的受感染个体(据估计为全世界人口的2-15％)中导致慢性肝脏疾病如肝硬化和肝细胞癌。根据美国疾病控制中心估计，仅在美国就有四百五十万人受感染。根据世界卫生组织，全世界有超过2亿的受感染个体，每年至少有3至4百万人被感染。一旦被感染后，大约20％的人能清除该病毒，但是剩余的人可能在他们的余生中携带HCV。10％至20％的慢性感染个体最终发展成肝脏破坏性的硬化或癌症。该病毒性疾病在胃肠外通过被污染的血液和血液制品、被污染的针传播；或者通过性传播；以及从被感染的母亲或携带者母亲垂直传播给她们的后代。当前用于HCV感染的治疗限于重组干扰素α单独或与核苷类似物利巴韦林相结合免疫疗法，其具有有限的临床益处。现今已批准的治疗选择是重组干扰素α单独或与核苷类似物利巴韦林相结合的免疫疗法受其临床效果的限制，并且仅有50％的受治疗患者对该疗法有响应。因此，需要发展更为有效和新型的疗法，以解决由HCV感染造成的未被满足的医疗需求。目前已经能够确认的可以作为抗HCV治疗剂的药物开发的一些潜在的分子靶点，包括但不限于NS2-NS3自体蛋白酶(autoprotease)、N3蛋白酶、N3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA依赖性RNA聚合酶对单链RNA基因组复制绝对重要，该聚合酶已引起了药物化学家的显著兴趣。2015年，江苏豪森公司在专利WO2015101183A1中公开了一类尿嘧啶核苷酸类似物，其中代表性化合物(式I化合物，化学名称为：异丙基((S)-(4-环丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸)结构如下：该化合物具有非常好的药代动力学特征，可作为RNA依赖性RNA病毒复制的抑制剂，并且可用作HCVNS5B聚合酶的抑制剂、HCV复制的抑制剂，用于治疗哺乳动物的丙型肝炎感染。但是，由于专利WO2015101183A1实施例二十四公开的式化合物在CH2Cl2中重结晶纯化得到的还是无定型固体，而无定型API难以制备成适宜临床应用的药物制剂，因此，迫切需要开发一种稳定的、溶解性好的结晶体来满足药物临床开发的需要。
技术实现思路
为了解决现有技术存在的问题，专利技术人通过深入研究式Ⅰ化合物的不同的聚集状态，最终得到了一种结晶型异丙基((S)-(4-环丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸，大大改善了专利WO2015101183A1公开的无定型固体的理化性质。本专利技术提供了一种结晶型异丙基((S)-(4-环丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸。优选的，所述结晶型异丙基((S)-(4-环丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸粉末X射线衍射图包括位于19.98±0.2°,7.38±0.2°,25.06±0.2°和17.52±0.2°的衍射角(2θ)处的峰或者包括位于6.52±0.2°,19.50±0.2°,6.28±0.2°和17.00±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。作为进一步优选的方案，所述结晶型异丙基((S)-(4-环丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸粉末X射线衍射图包括位于19.98±0.2°,7.38±0.2°,25.06±0.2°，17.52±0.2°,23.02±0.2°,14.92±0.2°,18.76±0.2°,18.40±0.2°和25.44±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，所述结晶型态指定为式I化合物晶型I。作为更进一步优选的方案，所述结晶型异丙基((S)-(4-环丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸粉末X射线衍射图还包括位于22.80±0.2°,26.80±0.2°,15.44±0.2°,5.52±0.2°,21.58±0.2°和20.84±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。作为最优选的方案，所述结晶型异丙基((S)-(4-环丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸粉末X射线衍射图还还包括位于16.24±0.2°，15.86±0.2°，11.08±0.2°，22.42±0.2°，24.74±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，其化学位移(2θ值)和峰强度如表1所示：表12θ(°)强度％2θ(°)强度％5.5223.619.981007.3888.320.8420.611.0817.721.5823.114.9230.222.4212.115.4423.822.802515.8618.223.0246.416.2419.224.7411.317.525625.066818.4029.625.4428.518.7630.226.8024.1作为进一步优选的方案，所述结晶型异丙基((S)-(4-环丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸粉末X射线衍射图包括位于6.52±0.2°,19.50±0.2°,本文档来自技高网...

【技术保护点】
结晶型异丙基((S)‑(4‑环丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)‑5‑(2,4‑二氧‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)‑4‑氟‑3‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)甲氧基)磷酰基)‑L‑丙氨酸。

【技术特征摘要】
2016.04.29 CN 20161028674581.结晶型异丙基((S)-(4-环丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸。2.结晶型异丙基((S)-(4-环丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸，其特征在于，其粉末X射线衍射图包括位于19.98±0.2°,7.38±0.2°,25.06±0.2°和17.52±0.2°的衍射角(2θ)处的峰或者包括位于6.52±0.2°,19.50±0.2°,6.28±0.2°和17.00±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。3.根据权利要求1所述的结晶型异丙基((S)-(4-环丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸，其特征在于，其粉末X射线衍射图包括位于19.98±0.2°,7.38±0.2°,25.06±0.2°，17.52±0.2°,23.02±0.2°,14.92±0.2°,18.76±0.2°,18.40±0.2°和25.44±0.2°的衍射角(2θ)处的峰；优选其粉末X射线衍射图还包括位于22.80±0.2°,26.80±0.2°,15.44±0.2°,5.52±0.2°,21.58±0.2°和20.84±0.2°的衍射角(2θ)处的峰；更优选其粉末X射线衍射图最优选还包括位于16.24±0.2°，15.86±0.2°，11.08±0.2°，22.42±0.2°，24.74±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。4.根据权利要求1所述的结晶型异丙基((S)-(4-环丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸，其特征在于，其粉末X射线衍射图包括位于6.52±0.2°,19.50±0.2°,6.28±0.2°，17.00±0.2°，20.16±0.2°,21.28±0.2°,18.66±0.2°,16.00±0.2°,22.96±0.2°和22.66±0.2°的衍射角(2θ)处的峰；优选其粉末X射线衍射图还包括位于17.30±0.2°,29.18±0.2°,15.28±0.2°,18.18±0.2°,12.54±0.2°和23.20±0.2°的衍射角(2θ)处的峰；更优选其粉末X射线衍射图还包括位于27.96±0.2°，24.78±0.2°，25.2±0.2°，16.62±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。5.一种权利要求1所述的结晶型异丙基((S)-(4-环丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将异丙基((S)-(4-环丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸溶解在含水溶剂或在适合的有机溶剂中；2)搅拌下加入适量...

【专利技术属性】
技术研发人员：李响，陈中科，包如迪，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，上海翰森生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32