一种地氯雷他定杂质化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种地氯雷他定杂质化合物及其制备方法和用途。该地氯雷他定杂质化合物具有式(I)所示的结构，该化合物作为有关物质的对照品或标准品，可以用于地氯雷他定制剂的质量控制中。

Desloratadine impurity compound and preparation method and application thereof

The invention relates to an desloratadine impurity compound, a preparation method and an application thereof. The desloratadine impurity compound has the structure shown in formula (I), which serves as a reference or a standard for the substance concerned, and may be used in the quality control of a chloride based custom agent.

【技术实现步骤摘要】
一种地氯雷他定杂质化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药
，具体涉及一种地氯雷他定杂质化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
地氯雷他定是氯雷他定的活性代谢物，为非镇静性的长效三环类抗组胺药。美国专利US4659716首次对地氯雷他定进行了详细的描述。地氯雷他定可以通过选择性地阻断外周H1受体，抑制各种过敏性致炎的化学介质的释放，如：抑制肥大细胞和嗜碱细胞释放组胺、前列腺素、白细胞介素等，缓解过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹。任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。例如，研究发现地氯雷他定是仲胺类化合物，对酸和糖类物质敏感，极易发生Maillard反应而产生甲酰地氯雷他定，不仅如此，地氯雷他定对氧气敏感，容易被空气氧化，降解产生去氯地氯雷他定和去氢地氯雷他定等杂质，造成制剂颜色加深变成棕色。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
技术实现思路
本专利技术人在地氯雷他定制剂制备研究中意外发现地氯雷他定在乳糖的存在下，不仅会降解产生甲酰地氯雷他定，而且会产生本专利技术地氯雷他定杂质化合物(I)，本专利技术化合物的发现，为规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，并保证上市药品的质量及安全性提供了可能性。本专利技术是通过以下技术方案实现的：一方面，本专利技术提供一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：另一方面，本专利技术还提供上述式(I)所示化合物的制备方法，该制备方法为：使地氯雷他定(II)和乳糖缩合脱水来形成式(I)所示化合物；其中乳糖的结构式为:优选地，上述制备方法为：使地氯雷他定(II)和乳糖在碱存在下缩合脱水来形成式(I)所示化合物。优选地，所述碱为弱碱，优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、三乙胺和二异丙基乙胺(有机碱不能是伯胺和仲胺)中的一种或几种；更优选为碳酸氢钠；所述缩合脱水反应的反应温度为大于等于65℃，优选为65-100℃，更优选为80-100℃。优选地，式(I)所示化合物的制备方法包括如下步骤：1)将地氯雷他定(II)和乳糖在弱碱存在下，于65～100℃反应2-4小时；2)反应液降温至5～10℃，加入纯水搅拌均匀后，用有机溶剂萃取；3)水层中加入固体NaCl至饱和，加入正丁醇萃取；4)浓缩步骤3)得到的正丁醇萃取液，析晶，过滤，洗涤，干燥，得到式(I)所示化合物。优选地，在步骤1)中，地氯雷他定(II)：乳糖：碱的摩尔比为1：1～2：1～2；优选为1：1：1；优选地，在步骤1)中，所述弱碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或几种；更优选为碳酸氢钠；优选地，在步骤1)中，反应温度为80-100℃。优选地，在步骤1)中，用HPLC监控反应进度，当式(I)所示化合物纯度≥15％时，停止反应；优选地，在步骤1)中，可选择加入沸点大于等于65℃的溶剂；优选沸点为65～200℃的溶剂；所述溶剂优选为二甲基甲酰胺(DMF)和水的一种或几种；更优选为二甲基甲酰胺。优选地，在步骤2)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、1:1的异丙醇-乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或几种；优选地，在步骤2)中，有机溶剂萃取后用HPLC检测水层，当式(I)所示化合物纯度≥95％时，进行后续反应；优选地，在步骤4)中，可加入反溶剂析晶；优选地，所述反溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或几种；优选为乙酸乙酯；优选地，在步骤4)中，析晶温度为0～30℃；优选地，在步骤4)中，洗涤溶剂为乙酸乙酯。再一方面，本专利技术还提供式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐作为有关物质的对照品或标准品，用于地氯雷他定制剂的质量控制中的用途。杂质中有机杂质主要包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质，而对于有关物质的控制更显得尤为重要。药品对于人们而言是必不可少的，如何控制药品的安全可靠，成为了今天社会中至关重要的问题，无论监管部门亦或企业都有责任提高药品的质量，随着对药品质量的要求越来越高，药物中杂质研究也变得越来越重要。本专利技术通过对地氯雷他定杂质的详细研究，不仅获得了一种新的杂质，也成功地制备了该杂质，为地氯雷他定杂质研究提供了更为全面准确的信息，也为更能精确的控制杂质，获得更加安全可靠、疗效确切的地氯雷他定提供了新的方向，本专利技术同时提供了地氯雷他定杂质(I)的制备方法，为更好地控制地氯雷他定的质量提供了杂质对照品，且合成路线简单易控，原料来源方便，操作简单，收率高。附图说明以下，结合附图来详细说明本专利技术的实施方案，其中：图1为式(I)化合物的核磁碳谱；图2为式(I)化合物的核磁氢谱；图3为式(I)化合物的质谱图；图4为式(I)化合物的红外分析图谱；图5为式(I)化合物的紫外吸收图谱；图6是式(I)所示化合物作为地氯雷他定杂质检测对照品用于检测地氯雷他定片的HPLC谱图；图7是批号为20160630的地氯雷他定片加速试验0天的HPLC谱图；图8是批号为20160630的地氯雷他定片加速试验1个月的HPLC谱图；图9是批号为20160630的地氯雷他定片加速试验2个月的HPLC谱图；图10是批号为20160630的地氯雷他定片加速试验3个月的HPLC谱图。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本专利技术，而不是为了限制本专利技术的范围。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。所用仪器：核磁共振(BrukerAVANCEIIIHD500)；质谱(LTQOrbitrapElite)；红外光谱(NICOLET6700)；紫外光谱(PerkinElmerLambda950)；液相色谱(Agilent1260)。其中，地氯雷他定可以通过现有技术中制备地氯雷他定的任何方法制备，如CN104610225或CN102875527中制备地氯雷他定的方法。其中，纯度检测方法为实施例11所述HPLC色谱条件。实施例1式(I)化合物的合成将地氯雷他定5.00g，乳糖5.47g，碳酸氢钠1.35g及20mlDMF加入反应瓶，升温至80℃搅拌反应；HPLC监控反应进度，反应3h时，杂质纯度为35％，停止加热反应；反应液降温至5～10℃，加入40ml纯水搅拌均匀；乙酸乙酯50ml×3次萃取，1：1的乙酸乙酯-异丙醇50ml×2次萃取，二氯甲烷50ml萃取一次；HPLC检测水层，杂质纯度为96.8％，水层中加入固体NaCl至饱和，加入50ml正丁醇萃取一次；正丁醇萃取液减压浓缩一半体积，溶液中析出固体盐，过滤后继续浓缩至有固体析出，体积约15ml，趁热加入30ml乙酸乙酯，搅拌降温至室温析晶。抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，减压干燥得到类白色固体1.2g。HPLC纯度9本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：2.一种权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，该制备方法为：使地氯雷他定(II)和乳糖缩合脱水来形成式(I)所示化合物：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：使地氯雷他定(II)和乳糖在碱存在下缩合脱水来形成式(I)所示化合物；优选地，所述碱为弱碱；优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、三乙胺和二异丙基乙胺(有机碱不能是伯胺和仲胺)中的一种或几种；更优选为碳酸氢钠；优选地，所述缩合脱水反应的反应温度为大于等于65℃；优选为65-100℃，更优选为80-100℃。4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：1)将地氯雷他定(II)和乳糖在弱碱存在下,于65-100℃反应2-4小时；2)反应液降温至5-10℃，加入纯水搅拌均匀后，用有机溶剂萃取；3)水层中加入固体NaCl至饱和，加入正丁醇萃取；4)浓缩步骤3)得到的正丁醇萃取液，析晶，过滤，洗涤，干燥，得到式(I)所示化合物。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述地氯雷他定(II)：乳糖：碱的摩尔比为1：1～2：1～2，优选为1：1：1。6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：任鹏，黄华，张验军，
申请(专利权)人：深圳市海滨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44