一种DPP-IV抑制剂的中间体、其制备方法和通过其制备DPP-IV抑制剂的方法技术

本发明专利技术涉及一种DPP‑IV抑制剂(式I)的中间体，其制备方法和通过其制备DPP‑IV抑制剂的方法。具体而言，所述方法通过环状手性β‑氨基芳基丁酸衍生物(结构式II)和化合物III反应，然后脱除胺基保护基，制得所需DPP‑IV抑制剂。该方法操作简便，成本低，适于大规模生产。

Intermediate, a DPP IV inhibitor, its preparation method and preparation method of DPP inhibitors of IV through its system

The present invention relates to a DPP IV inhibitor (I) intermediates, its preparation method and preparation method of DPP inhibitors of IV through its system. Specifically, the method by cyclic chiral aryl amino butyric acid derivatives (formula II) and compound III reaction, and then removal of amino protecting group, to prepare the required DPP IV inhibitors. The method is easy to operate, low in cost and suitable for large-scale production.

【技术实现步骤摘要】
一种DPP-IV抑制剂的中间体、其制备方法和通过其制备DPP-IV抑制剂的方法本申请是申请号为201210393435.8，申请日为2012年10月16日，专利技术名称为“一种DPP-IV抑制剂的中间体、其制备方法和通过其制备DPP-IV抑制剂的方法”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及一种DPP-IV抑制剂的中间体、其制备方法和通过其制备DPP-IV抑制剂的方法。
技术介绍
糖尿病(diabetesmellitus)是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、精神因素等致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，是威胁人类健康的主要疾病之一。糖尿病通常分1型糖尿病和2型糖尿病两种，其中2型糖尿病占90％以上，研究有效治疗2型糖尿病的方法一直是糖尿病研究工作的重要课题。研究发现，二肽基肽酶-IV(dipeptidylpeptidaseIV,DPP-IV)是与糖尿病相关的一种重要的酶，抑制DPP-IV酶可以有效地治疗2型糖尿病，因此，DPP-IV酶抑制剂是一类用于治疗或者改进2型糖尿病患者控制血糖生成的新型药物，目前已有很多DPP-IV酶抑制剂应用于临床试验，并有一些已被批准上市，例如，sitagliptin(MK-0431，Merck)，saxagliptin(BMS-477118，BMS)，vildagliptin(LAF-237，Norvartis)，alogliptin(SYR-322，Tekada)等。WO2009082881报道了一种新的DPP-IV抑制剂(如式I所示)，专利CN101468988，CN10141799，WO2010099698，WO2010135944，WO2010111905，WO2011009360分别报道了它或它的组合物的制备方法以及其对DPP-IV酶的抑制作用。上述专利所披露的这种DPP-IV抑制剂的制备方法中，均存在合成步骤长，操作繁琐，成本偏高等缺点。WO2011/127794描述了一种制备如式II所示的环状手性β-氨基芳基丁酸衍生物，此类环状手性β-氨基芳基丁酸衍生物可以有效地用于如式I所示的DPP-IV抑制剂的制备。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种如式I所示的DPP-IV抑制剂的制备方法，其中，Ar1是未取代的或者进一步被1-5个选自卤素、氰基、羟基、烷基或烷氧基的基团取代的苯基，其中烷基或烷氧基是未取代的或者进一步被一个或多个卤素取代，优选Ar1是2,4,5-三氟苯基；R1选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、芳基、羟基或氨基的取代基所取代，优选R1是三氟甲基；R2为氢或取代或非取代的C1-10的直链或支链烷基、取代或非取代的C3-8的环状烷基、或取代或非取代的C6-10的芳基，优选R2是甲基；R3选自氢原子或取代或非取代的C1-10的直链或支链烷基，优选R3是氢原子。本专利技术提供的式I化合物的制备方法如下：其中，Ar1、R1、R2、R3如式I中定义；Ar2是未取代的或者被1-5个选自卤素、氰基、羟基、烷基或烷氧基的基团取代的苯基，其中烷基或烷氧基是未取代的或者进一步被一个或多个卤素取代。在本专利技术一个优选的实施方案中，Ar1是2,4,5-三氟苯基；Ar2是苯基；R1是三氟甲基；R2是甲基；R3是氢原子。具体来说，该方法包括下列步骤：1)环状手性β-氨基芳基丁酸衍生物(结构式II)和化合物III反应得到化合物IV；2)脱除化合物IV的胺基保护基团后制得如式I所示的DPP-IV抑制剂。在步骤1)中，化合物II和化合物III的反应可以在酸的作用下进行，所述的酸可以是无机酸、有机酸或路易斯酸。在本专利技术一个实施方案中，所述的酸为路易斯酸，选自三氯化铝、二乙基氯化铝、乙基二氯化铝、三甲基铝、三乙基铝、氯化锌等，优选为二乙基氯化铝。通过脱除式IV所示化合物中的胺基保护基团后，可直接得到式I所示的化合物，胺基保护基的脱除方法可以是氧化脱除，也可以是还原脱除；在本专利技术的一个优选的具体实施方式中，化合物IV的胺基保护基的脱除方法选用Pd/C催化氢解法脱除。为了完成上述目的，本专利技术一方面提供了一种如式IV所示的化合物，该化合物可用于方便地制备如式I所示的DPP-IV抑制剂，其中，Ar1、R1、R2、R3如式I中定义；Ar2是未取代的或者被1-5个选自卤素、氰基、羟基、烷基或烷氧基的基团取代的苯基，其中烷基或烷氧基是未取代的或者进一步被一个或多个卤素取代，优选Ar2是苯基。本专利技术另一方面提供了一种如式IV所示化合物的制备方法，该方法使用如式II所示的环状手性β-氨基芳基丁酸衍生物和化合物III反应得到化合物IV，Ar1、Ar2、R1、R2、R3如式IV中定义。在该方法中，化合物II和化合物III的反应可以在酸的作用下进行，所述的酸可以是无机酸，有机酸或路易斯酸，优选为路易斯酸，例如，三氯化铝、二乙基氯化铝、乙基二氯化铝、三甲基铝、三乙基铝、氯化锌等；在本专利技术的一个优选的具体实施方案中，所述的路易斯酸优选为二乙基氯化铝。本专利技术还提供了一种如式III所示的化合物，其可用于制备如式IV所示的化合物，其中，R1、R2、R3如式IV中定义。本专利技术还提供一种化合物III的制备方法，所述的化合物III通过化合物V的氢化还原后制得，其中，R1、R2、R3如式IV中定义。在本专利技术的一个优选的具体实施方案中，化合物V在催化剂Pd/C的作用下氢化得到化合物III。本专利技术还提供一种如式V所示的化合物，其可用于方便地制备化合物III，其中，R1、R2、R3如式IV中定义。本专利技术还提供了一种化合物V的制备方法，通过现有技术公开的化合物VI在POX3(X为卤素)的作用下分子内成环，然后在脱水剂的作用下得到化合物V，其中，R1、R2、R3如式IV中定义。化合物VI的合成可参照文献J.Med.Chem.1994,37,4567。在本专利技术的一个优选的具体实施方案中，所述的POX3优选为POCl3，所述的脱水剂优选为P2O5。本专利技术方法具有合成路线短，操作简单，产物的光学纯度高，成本低并适合工业化生产等特点，具有显著的社会效益和经济效益。本专利技术所使用的术语，除有相反的表述外，具有如下的含义：“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团，优选包括1至6个碳原子。非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。“环烷基”指本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式III所示的化合物，

【技术特征摘要】
1.一种式III所示的化合物，其中，R1选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、芳基、羟基或氨基的取代基所取代；R2为氢或取代或非取代的C1-10的直链或支链烷基、取代或非取代的C3-8的环状烷基、或取代或非取代的C6-10的芳基；R3选自氢原子或取代或非取代的C1-10的直链或支链烷基；Ar2是未取代的或者被1-5个选自卤素、氰基、羟基、烷基或烷氧基的基团取代的苯基，其中烷基或烷氧基是未取代的或者进一步被一个或多个卤素取代；优选R1是三氟甲基，R2是甲基，R3是氢原子。2.一种制备如式III所示的化合物的方法，其特征在于包括如式V所示的化合物经催化氢化后制得式III所示化合物的步骤，其中，R1、R2、R3如权利要求1中定义。3.一种如式V所示化合物，其中，R1、R2、R3如权利要求1中定义。4.一种制备如式V所示的化合物的方法，其特征在于，包括式VI所示的化合物经环化脱水后制得式V所示化合物的步骤，其中，R1、R2、R3如权利要求1中定义。5.根据权利要求4所述的制备方法，其中化合物VI在POX3的作用下分子内成环，然后在脱水剂的作用下得到化合物V，其中X为卤素；优选POX3为POCl3，脱水剂为P2O5。6.一种制备如式I所示的D...

【专利技术属性】
技术研发人员：张富尧，
申请(专利权)人：江苏盛迪医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32