用于调节EGFR突变体激酶活性的化合物和组合物制造技术

本发明专利技术提供了一组新的蛋白激酶抑制剂，氨基嘧啶衍生物及其可药用盐，其可用于治疗细胞增殖性疾病和病症如癌症和免疫疾病。本发明专利技术提供了合成和施用所述蛋白激酶抑制剂化合物的方法。本发明专利技术还提供了包含至少一种所述蛋白激酶抑制剂化合物以及其可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。本发明专利技术还提供了在合成氨基嘧啶衍生物期间所产生的有用的中间体。

Compounds and compositions for regulating EGFR mutant kinase activity

The present invention provides a new set of protein kinase inhibitors, amino pyrimidine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, which can be used in the treatment of proliferating diseases and disorders such as cancer and immune diseases. The present invention provides methods for the synthesis and application of the protein kinase inhibitor compounds. The present invention also provides pharmaceutical formulations comprising at least one of the protein kinase inhibitor compounds and their pharmaceutically acceptable carriers, diluents, or excipients. The present invention also provides useful intermediates produced during the synthesis of an amino pyrimidine derivative.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节EGFR突变体激酶活性的化合物和组合物
本专利技术涉及对某些突变形式的EGFR显示抑制活性的新化合物及其可药用组合物。
技术介绍
蛋白激酶催化末端磷酸从ATP或GTP转移到蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基处。蛋白激酶根据它们磷酸化底物分类为家族，例如蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase，PTK)和蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶。经由蛋白激酶的磷酸化通过改变酶活性、细胞定位或与其他蛋白质的缔合导致靶蛋白(底物)的功能性变化。蛋白激酶在多种细胞过程中起关键作用：细胞增殖、细胞存活、代谢、碳水化合物利用、蛋白质合成、血管生成、细胞生长和免疫应答。蛋白激酶的失调已涉及许多疾病和病症，例如中枢神经系统疾病(例如阿尔茨海默病)、炎性和自身免疫性疾病(例如，哮喘、类风湿性关节炎、克罗恩病、炎性肠综合征和银屑病)、骨疾病(例如骨质疏松症)、代谢紊乱(例如糖尿病)、血管增生性疾病、眼部疾病、心血管疾病、癌症、再狭窄、疼痛感、移植排斥反应和感染性疾病。其中，EGFR的过表达和失调通常在乳腺、肺、胰腺、头颈以及膀胱肿瘤中发现。EGFR是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成员。在生长因子配体如表皮生长因子(epidermalgrowthfactor，EGF)结合后，该受体可以与EGFR或另一家族成员例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)和erbB4(HER4)二聚化。erbB受体的二聚化导致细胞内结构域中关键酪氨酸残基的磷酸化，并继而刺激参与细胞增殖和存活的许多细胞内信号转导途径。erbB家族信号转导的失调促进增殖、侵袭、转移、血管生成和肿瘤存活，并已在许多人类癌症如肺癌和乳腺癌中有所描述。因此，erbB家族是抗癌药物开发的理想靶标，并且目前靶向EGFR和erbB2的多种化合物临床可用，包括第一代抑制剂吉非替尼(IRESSATM)和厄洛替尼(TARCEVATM)。据报道，最常见的EGFR激活性突变L858R和delE746-A750对吉非替尼或厄洛替尼的治疗敏感，但是最终获得主要由卡口(gatekeeper)残基T790M的突变产生的吉非替尼或厄洛替尼治疗抗性，其在大约一半的临床耐药患者中检测到，这导致双突变体L858R/T790M和delE746-A750/T790M。EGFR突变体的生物学和临床重要性在该领域得到了认可，并且例如BIBW2992(阿法替尼)、HKI-272和PF0299804的几种第二代药物正在开发中并且其有效针对T790M抗性突变，但同时表现出对野生型(wildtype，WT)EGFR强烈的抑制，这导致严重的不良作用。因此，对于有效抑制EGFR单突变和双突变体并且对WTEGFR具有选择性的化合物仍然存在着强烈的需求，从而为与EGFR突变体相关或由其介导的疾病提供有效且安全的临床疗法。另一个涉及许多疾病和病症的蛋白激酶失调的实例是Janus激酶(JAK)3。与Janus家族成员JAK1、JAK2和Tyk2相对普遍存在的表达相反，JAK3主要在造血谱系中表达，如NK细胞、T细胞和B细胞以及肠上皮细胞。靶向JAK3可能是产生一类新型免疫抑制药物的有用策略。由于主要在造血细胞中表达，因此高度选择性的JAK3抑制剂应该具有针对免疫细胞的精确作用和最小的多效缺陷。JAK3抑制剂的选择性也优于目前广泛使用的具有丰富靶标和多种副作用的免疫抑制药物。JAK3抑制剂可用于治疗自身免疫病，以及JAK3介导的白血病和淋巴瘤。例如，在唐氏综合征儿童和非唐氏综合征成人两者中的少数急性巨核细胞白血病(AMKL)患者中，以及在急性淋巴细胞白血病患者中，也鉴定到了JAK3的体细胞突变。此外，在几种淋巴增殖性疾病中鉴定到了JAK3激活，所述疾病包括套细胞(mantlecell)淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、人T细胞白血病/淋巴瘤、病毒1诱导的成人T细胞淋巴瘤/白血病、和间变性大细胞淋巴瘤。已经显示JAK3/STAT途径的组成型激活在白血病和淋巴瘤细胞生长和存活以及侵袭性表型中具有主要作用。因此，可由JAK3激活性突变引起的JAK3的组成型激活是几种白血病和淋巴瘤的常见特征，因而对JAK3的选择性抑制可以成为治疗靶标。因此，对于选择性并有效抑制JAK3野生型和突变体并且对其他JAK家族成员有选择性的化合物存在着强烈的需求，从而为与JAK3相关或由其介导的疾病提供有效且安全的临床疗法。还对用于向有此需要的患者或对象施用这些化合物、药物制剂和药物的方法存在着需求。
技术实现思路
本专利技术涉及对某些突变形式的EGFR显示抑制活性的新型化合物及其可药用组合物。本专利技术提供由式(I)表示的嘧啶衍生物及其用于治疗或预防与一种或更多种EGFR突变相关的许多不同癌症的用途。这样的化合物具有通式(I)以及其可药用盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其中：X是CH或N；R1是H、R8或-OR8；R2是氢、C1-6烷基、6-10元单环或二环芳基、或包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基在一个或更多个碳原子处任选且独立地被R13取代；并且其中具有一个或更多个氮原子的所述杂芳基在一个或更多个氮原子处任选且独立地被R8取代；R3是氢、包含1-2个选自N、O和S的杂原子并且任选地被氧代(oxo)取代的4-7元单环杂环基、包含1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基、NR9R10、NR11R12或苯基，其中所述杂芳基或苯基在一个或更多个碳原子处任选且独立地被R13取代；并且其中具有一个或更多个氮原子的所述杂环基或杂芳基在一个或更多个氮原子处任选且独立地被R8取代；R4是氢、C1-4烷基、C3-5环烷基、F、Cl、Br、CN或CF3；R5是氢、CF3、C1-6烷基、C3-7环烷基、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基、或6-10元单环或二环芳基，其中所述杂芳基或芳基在一个或更多个碳原子处任选且独立地被R13取代；R6是氢或C1-6烷基；R7是氢、-CH2OH、-CH2OR8、C1-3烷基、(CH2)nNR9R10、(CH2)nNR11R12、C(O)NR9R10或C(O)NR11R12，其中每个n独立地为1或2；R8选自C1-6烷基或C3-7环烷基；R9选自C1-6烷基、C3-7环烷基或包含1-2个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环基，其中所述C1-6烷基或C3-7环烷基任选被卤素或-OR8取代，并且其中具有一个氮原子的所述4-7元杂环基任选且独立地被-R8、-C(O)R8、-C(O)OR8或C(O)NHR8取代；R10是C1-6烷基、C3-7环烷基或(CH2)nNR9R9，其中每个n独立地为1或2；每次出现时R11和R12与它们所键合的氮原子一起独立地形成：i)除了R11和R12所键合的所述氮原子以外不具有其他杂原子的3-8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述3-8元饱和或部分饱和的单环基团在一个或更多个碳处(例如，在一个、两个或三个碳原子处)任选且独立地被卤素、羟基、-OR8、-NR9R10或-NR11R12取代；或者ii)除了R11和R12所键合的所述氮原子以外还具有1或2个杂原子的5-8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述杂原子独立地选自氮、氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其可药用盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.13 US 62/063,3941.式(I)的化合物或其可药用盐：其中：X是CH或N；R1是H、R8或-OR8；R2是氢、C1-6烷基、6-10元单环或二环芳基、或包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其中所述杂芳基或芳基在一个或更多个碳原子处任选且独立地被R13取代；并且其中具有一个或更多个氮原子的所述杂芳基在一个或更多个氮原子处任选且独立地被R8取代；R3是氢、包含1-2个选自N、O和S的杂原子并且任选地被氧代取代的4-7元单环杂环基、包含1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基、NR9R10、NR11R12或苯基，其中所述杂芳基或苯基在一个或更多个碳原子处任选且独立地被R13取代；并且其中具有一个或更多个氮原子的所述杂环基或杂芳基在一个或更多个氮原子处任选且独立地被R8取代；R4是氢、C1-4烷基、C3-5环烷基、F、Cl、Br、CN或CF3；R5是氢、CF3、C1-6烷基、C3-7环烷基、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基、或6-10元单环或二环芳基，其中所述杂芳基或芳基在一个或更多个碳原子处任选且独立地被R13取代；R6是氢或C1-6烷基；R7是氢、-CH2OH、-CH2OR8、C1-3烷基、(CH2)nNR9R10、(CH2)nNR11R12、C(O)NR9R10或C(O)NR11R12，其中每个n独立地为1或2；R8选自C1-6烷基或C3-7环烷基；R9选自C1-6烷基、C3-7环烷基或包含1-2个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环基，其中所述C1-6烷基或C3-7环烷基任选被卤素或-OR8取代，并且其中具有一个氮原子的所述4-7元杂环基任选且独立地被-R8、-C(O)R8、-C(O)OR8或C(O)NHR8取代；R10是C1-6烷基、C3-7环烷基或(CH2)nNR9R9，其中每个n独立地为1或2；每次出现时R11和R12与它们所键合的氮原子一起独立地形成：i)除了R11和R12所键合的所述氮原子以外不具有其他杂原子的3-8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述3-8元饱和或部分饱和的单环基团在一个或更多个碳处任选且独立地被卤素、羟基、-OR8、-NR9R10或-NR11R12取代；或者ii)除了R11和R12所键合的所述氮原子以外还具有1或2个杂原子的5-8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述杂原子独立地选自氮、氧、硫、砜或亚砜，其中具有1或2个氮原子的所述5-8元饱和或部分饱和的单环基团在一个或更多个碳原子或氮原子处任选被-R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NHR8、-SO2R8、-SO2NH2或-SO2NR82取代；并且R13选自卤素、CN、CF3、R8、-OR8或C2-4烯基。2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物由式(II)表示：其中：R3是氢、包含1-2个选自N、O和S的杂原子并且任选地被氧代取代的4-7元单环杂环基、包含1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基、NR9R10、NR11R12或苯基，其中所述杂芳基或苯基在一个或更多个碳原子处任选且独立地被R13取代；并且其中具有一个或更多个氮原子的所述杂环基或杂芳基在一个或更多个氮原子处任选且独立地被R8取代；R4是氢、C1-4烷基、C3-5环烷基、F、Cl、Br、CN或CF3；R5是氢、CF3、C1-6烷基、C3-7环烷基、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基、或6-10元单环或二环芳基，其中所述杂芳基或芳基在一个或更多个碳原子处任选且独立地被R13取代；R6是氢或C1-6烷基；R7是氢、-CH2OH、-CH2OR8、C1-3烷基、(CH2)nNR9R10、(CH2)nNR11R12、C(O)NR9R10或C(O)NR11R12，其中每个n独立地为1或2；R8选自C1-6烷基或C3-7环烷基；R9选自C1-6烷基、C3-7环烷基或包含1-2个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环基，其中C1-6烷基或C3-7环烷基任选被卤素或-OR8取代，其中具有一个氮原子的所述4-7元杂环基任选且独立地被-R8、-C(O)R8、-C(O)OR8或C(O)NHR8取代；R10是C1-6烷基、C3-7环烷基或(CH2)nNR9R9，其中每个n独立地为1或2；每次出现时R11和R12与它们所键合的氮原子一起独立地形成：i)除了R11和R12所键合的所述氮原子以外不具有其他杂原子的3-8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述3-8元饱和或部分饱和的单环基团在一个或更多个碳处任选且独立地被卤素、羟基、-OR8、-NR9R10或-NR11R12取代；或者ii)除了R11和R12所键合的所述氮原子以外还具有1或2个杂原子的5-8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述杂原子独立地选自氮、氧、硫、砜或亚砜，其中具有1或2个氮原子的所述5-8元饱和或部分饱和的单环基团在一个或更多个碳原子或氮原子处任选被-R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NHR8、-SO2R8、-SO2NH2或-SO2NR82取代；并且R13选自卤素、CN、CF3、R8、-OR8或C2-4烯基。3.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物由式(III)表示：其中：R3是氢、包含1-2个选自N、O和S的杂原子并且任选地被氧代取代的4-7元单环杂环基、包含1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基、NR9R10、NR11R12或苯基，其中所述杂芳基或苯基在一个或更多个碳原子处任选且独立地被R13取代；并且其中具有一个或更多个氮原子的所述杂环基或杂芳基在一个或更多个氮原子处任选且独立地被R8取代；R4是氢、C1-4烷基、C3-5环烷基、F、Cl、Br、CN或CF3；R5是氢、CF3、C1-6烷基、C3-7环烷基、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基、或6-10元单环或二环芳基，其中所述杂芳基或芳基在一个或更多个碳原子处任选且独立地被R13取代；R6是氢或C1-6烷基；R7是氢、-CH2OH、-CH2OR8、C1-3烷基、(CH2)nNR9R10、(CH2)nNR11R12、C(O)NR9R10或C(O)NR11R12，其中每个n独立地为1或2；R8选自C1-6烷基或C3-7环烷基；R9选自C1-6烷基、C3-7环烷基或包含1-2个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环基，其中C1-6烷基或C3-7环烷基任选被卤素或-OR8取代，其中具有一个氮原子的所述4-7元杂环基任选且独立地被-R8、-C(O)R8、-C(O)OR8或C(O)NHR8取代；R10是C1-6烷基、C3-7环烷基或(CH2)nNR9R9，其中每个n独立地为1或2；每次出现时R11和R12与它们所键合的氮原子一起独立地形成：i)除了R11和R12所键合的所述氮原子以外不具有其他杂原子的3-8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述3-8元饱和或部分饱和的单环基团在一个或更多个碳处任选且独立地被卤素、羟基、-OR8、-NR9R10或-NR11R12取代；或者ii)除了R11和R12所键合的所述氮原子以外还具有1或2个杂原子的5-8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述杂原子独立地选自氮、氧、硫、砜或亚砜，其中具有1或2个氮原子的所述5-8元饱和或部分饱和的单环基团在一个或更多个碳原子或氮原子处任选被-R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NHR8、-SO2R8、-SO2NH2或-SO2NR82取代；并且R13选自卤素、CN、CF3、R8、-OR8或C2-4烯基。4.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物由式(IV)表示：其中：X是CH或N；R1是H、R8或-OR8；R2是氢、C1-6烷基、6-10元单环或二环芳基、或包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其中所述杂芳基或芳基在一个或更多个碳原子处任选且独立地被R13取代；并且其中具有一个或更多个氮原子的所述杂芳基在一个或更多个氮原子处任选且独立地被R8取代；R4是氢、C1-4烷基、C3-5环烷基、F、Cl、Br、CN或CF3；R5是氢、CF3、C1-6烷基、C3-7环烷基、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基、或6-10元单环或二环芳基，其中所述杂芳基或芳基在一个或更多个碳原子处任选且独立地被R13取代；R7是氢、-CH2OH、-CH2OR8、C1-3烷基、(CH2)nNR9R10、(CH2)nNR11R12、C(O)NR9R10或C(O)NR11R12，其中每个n独立地为1或2；R8选自C1-6烷基或C3-7环烷基；R9选自C1-6烷基、C3-7环烷基或包含1-2个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环基，其中C1-6烷基或C3-7环烷基任选被卤素或-OR8取代，其中具有一个氮原子的所述4-7元杂环基任选且独立地被-R8、-C(O)R8、-C(O)OR8或C(O)NHR8取代；R10是C1-6烷基、C3-7环烷基或(CH2)nNR9R9，其中每个n独立地为1或2；每次出现时R11和R12与它们所键合的氮原子一起独立地形成：i)除了R11和R12所键合的所述氮原子以外不具有其他杂原子的3-8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述3-8元饱和或部分饱和的单环基团在一个或更多个碳处任选且独立地被卤素、羟基、-OR8、-NR9R10或-NR11R12取代；或者ii)除了R11和R12所键合的所述氮原子以外还具有1或2个杂原子的5-8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述杂原子独立地选自氮、氧、硫、砜或亚砜，其中具有1或2个氮原子的所述5-8元饱和或部分饱和的单环基团在一个或更多个碳原子或氮原子处任选被-R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NHR8、-SO2R8、-SO2NH2或-SO2NR82取代；并且R13选自卤素、CN、CF3、R8、-OR8或C2-4烯基。5.权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是-OCH3；R4是H、-CH3、F或Cl；R5是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、N-甲基吡咯烷基、N-甲基吡唑基或苯基；R8是甲基；并且n为1。6.权利要求4所述的化合物，其中R1是H；R2是呋喃基、苯硫基、N-甲基吡唑基或苯基；R4是H、-CH3、F或Cl；R5是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、N-甲基吡咯基、N-甲基吡唑基或苯基；并且n为1。7.权利要求5所述的化合物，其中R2是H；R6是H；R3是吗啉代、N-甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、4-乙酰基哌啶基、N，N-二甲基氨基、1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基或4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基；并且R7是-(CH2)NR9R10或-(CH2)NR11R12。8.权利要求6所述的化合物，其中R7是-(CH2)NR9R10或-(CH2)NR11R12。9.权利要求7所述的化合物，其中R9是甲基、乙基、丙基、环丙基甲基或环丁基甲基；并且R10是甲基、乙基、丙基、环丙基甲基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷甲基、N-甲基氮杂环丁烯基、N，N-二甲基乙基或甲氧基乙基；并且NR11R12是氮杂环丁烷基、3-羟基氮杂环丁烷基、3-甲氧基氮杂环丁烷基、吡咯烷基、(S)-3-羟基吡咯烷基、(R)-3-羟基吡咯烷基、(3R，4S)-3，4-二羟基吡咯烷基、(3S，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、氮杂吗啉基、N-甲基氮杂哌嗪基、N-乙酰基哌嗪基或硫代吗啉基。10.权利要求8所述的化合物，其中R9是甲基、乙基、丙基、环丙基甲基或环丁基甲基；并且R10是甲基、乙基、丙基、环丙基甲基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷甲基、N-甲基氮杂环丁烯基、N，N-二甲基乙基或甲氧基乙基；并且NR11R12是氮杂环丁烷基、3-羟基氮杂环丁烷基、3-甲氧基氮杂环丁烷基、吡咯烷基、(S)-3-羟基吡咯烷基、(R)-3-羟基吡咯烷基、(3R，4S)-3，4-二羟基吡咯烷基、(3S，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、氮杂吗啉基、N-甲基氮杂哌嗪基、N-乙酰基哌嗪基或硫代吗啉基。11.权利要求5或6所述的化合物，其中R5是氢、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、2-苯硫基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-吡啶基、4-吡啶基或苯基。12.权利要求1所述的化合物，其选自：N-(3-(4-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，N-(3-(4-(4-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，N-(3-(4-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺，N-(3-(4-(4-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺，N-(3-(4-(4-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺，N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺，N-(5-(4-(3-叔丁基-4-((二甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺，N-(3-(4-(4-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，N-(4-甲氧基-3-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺，N-(3-(4-(4-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺，N-(3-(4-(4-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，N-(5-(4-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺，N-(2-(4-乙酰哌嗪-1-基)-5-(4-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺，N-(5-(4-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺，N-(5-(4-(4-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺，N-(5-(4-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，N-(5-(4-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺，N-(5-(4-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-(哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺，N-(5-(4-(4-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺，N-(5-(4-(4-(((3R，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺，N-(5-(4-(4-(((3S，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺，N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺，N-(4-甲氧基-5-(5-甲基-4-(4-((甲基(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺，N-(5-(4-(4-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺，N-(5-(4-(4-(((3R，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺，N-(5-(4-(4-(((3S，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺，(R)-N-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺，(S)-N-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺，N-(5-(4-(4-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺，N-(5-(4-(4-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-(哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺，N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(4-(4-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，N-(5-(4-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺，N-(4-甲氧基-5-(5-甲基-4-(4-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺，N-(5-(4-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺，(S)-N-(5-(4-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺，N-(5-(4-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺，N-(2-(4-乙酰哌嗪-1-基)-5-(4-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，N-(5-(4-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(二甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，(R)-N-(5-(4-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺，N-(5-(4-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)苯基)丙烯酰胺，N-(5-(4-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)丙烯酰胺，N-(5-(4-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，N-(2-((2...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐炳铁，帕雷什·德维达·萨尔冈卡，李载揆，高锺声，宋虎骏，李仁溶，李载相，丁东植，金重虎，金世源，
申请(专利权)人：株式会社柳韩洋行，
类型：发明
国别省市：韩国,KR