本发明专利技术公开了一类含甲硝唑吡唑类骨架的衍生物、其制备方法及应用，所述由甲硝唑合成的衍生物的结构如式所示：
【技术实现步骤摘要】
一类含甲硝唑吡唑类骨架的抗菌化合物的设计、合成及生物活性评价
本专利技术属于药物化学领域，尤其涉及一类含甲硝唑吡唑类骨架的衍生物、其制备方法及应用。专利技术简介细菌感染在很长一段时间内一直都无情的威胁着人类健康，而且消耗着大量的时间和财力。目前，细菌对已有抗生素的抗性和新的治疗药物的短缺已经成为了普遍和棘手的临床问题，迫切需要对此解决。在许多天然产物和人工合成的化合物中普遍具有吡唑基团，其在预防疾病方面有不错的效果，包括抗菌，抗肿瘤，抗炎，抗抑郁等。硝基咪唑类衍生物同样具有广阔的生物活性，尤其是在抗菌方面。作为衍生物之一的甲硝唑目前已经是市场上常见的抗感染的临床用药。近年来，研究人员对于改造甲硝唑上的羟基充满了兴趣。在我们以前的工作中设计、合成了一些可以抗菌效果很好的吡唑类衍生物。研究得知其发挥疗效主要归功于含有吡唑的二芳基杂环。对此，我们对其结构进行了一些优化改造，引入了甲硝唑来取代其中的吗啉。实验证明设计合成的新的化合物具有不错的生物学效应。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类含甲硝唑吡唑类骨架的抗菌化合物的制备方法及其在抗菌药物中的应用。技术方案：一类含甲硝唑吡唑类骨架的衍生物，其结构如式所示：其中，R1选自：-H、2-CH3、3-CH3、4-CH3、4-OCH3、2-F、3-F、4-F、4-Cl、4-IR2选自：-H、4-CH3、4-Cl制备方法包括如下步骤：步骤1.回流条件下，向反应容器中依次加入草酸二甲酯和结构如式A所示的化合物，在含有甲醇钠的无水甲醇中反应。TLC跟踪反应，充分反应后，得到结构如式B所示的化合物。步骤2.向反应容器中依次加入结构如式B所示的化合物以及结构如式C所示的化合物，稀盐酸作催化，在无水甲醇体系中回流，TLC跟踪反应，充分反应后，得到结构如式D所示的化合物。步骤3.向反应容器中加入结构如式D所示的化合物，在搅拌的情况下加入氢氧化钾，并滴加蒸馏水使其充分反应，得到结构如式E所示的化合物。步骤4.在二氯甲烷反应体系中依次加入结构如式E所示的化合物、EDC、HOBT、DMAP活化一段时间，再缓慢加入甲硝唑，于45℃反应一段时间，TLC跟踪反应，得到目标终产物，即结构如式E所示的化合物。式A～F中，R1选自-H、2-CH3、3-CH3、4-CH3、4-OCH3、2-F、3-F、4-F、4-Cl、4-I；R2选自-H、4-CH3、4-Cl。本专利技术对两株格兰仕阳性菌：枯草芽孢杆菌(BacillussubtilisATCC6633)、金黄色葡萄球菌(StaphylococcusaureusATCC6538)以及两株格兰仕阴性菌：大肠杆菌(EscherichiacoliATCC35218)、铜绿假单胞菌(PseudomonasaeruginosaATCC13525)有很好的抑制作用，尤其是对格兰仕阴性菌。因此本专利技术的含甲硝唑吡唑类骨架的衍生物可以应用于制备抗菌药物。具体实施方式在某个具体的实施例中，本专利技术的制备过程和相关产物的结构式如下所述：一种制备上述含甲硝唑吡唑类骨架的抗菌化合物的方法，它包括以下步骤：步骤i.将草酸二甲酯(16mmol)和一系列取代的苯乙酮(8mmol)溶于20ml无水甲醇中配成溶液备用，缓慢地向溶有甲醇钠(16mmol)的甲醇(5mL)溶液中滴加配制好的溶液，在回流条件下搅拌5小时。待反应液冷却到室温倒至50mL的蒸馏水中，滴加稀盐酸(1M)到反应溶液至pH＝3、4。并用乙酸乙酯(100mL)洗三次，取有机相用无水硫酸钠除水，并用混有2∶1的乙醇-石油醚溶液洗，真空干燥得到粗产物1a-1j。步骤ii.将化合物1a-1j(1mmol)和不同取代的苯肼(2mmol)溶于12mL的无水甲醇中，搅拌条件下滴加1mL稀盐酸催化，回流条件下搅拌反应6小时，待反应液冷却至室温，用饱和食盐水、乙酸乙酯(各100mL)洗三次，柱层析提纯得到化合物2a-2y。步骤iii.向干净的圆底烧瓶中加入甲醇溶液10ml，再加入合成的化合物2a-2y(0.5mmol)，KOH(1.75mmol)，再逐滴加入蒸馏水(1mL)。回流搅拌2小时，TLC跟踪反应，反应结束后，反应液倒进150mL蒸馏水并用稀盐酸(1M)调pH至3或4，乙酸乙酯萃取得到化合物3a-3y。步骤iv.将化合物3(0.4mmol)、EDC(0.48mmol)、HOBT(0.48mmol)、DMAP(0.2mmol)依次溶于10mL的二氯甲烷中，45℃活化半小时后添加甲硝唑(0.52mmol)至反应液中，过夜。反应结束后，饱和食盐水和二氯甲烷(各50mL)洗三次，通过柱层析或者用乙醇重结晶得到目标化合物4a-4y。实施例一：2-(2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基)乙基-5-(4-甲氧苯基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4a)的制备向圆底烧瓶中加入20ml无水甲醇溶解草酸二甲酯(16mmol)，4-甲氧基苯乙酮(8mmol)，配成的溶液缓慢地加入溶有甲醇钠(16mmol)的甲醇(5mL)溶液中，在回流条件下搅拌5小时。反应液冷却到室温倒至50mL的蒸馏水中，滴加稀盐酸(1M)到反应溶液至pH＝3、4。并用乙酸乙酯(100mL)洗三次，取有机相用无水硫酸钠除水，并用混有2∶1的乙醇-石油醚溶液洗再真空干燥得到粗产物1a。将上述合成的化合物1a(1mmol)和4-甲基苯肼(2mmol)溶于12mL的无水甲醇中，搅拌条件下滴加1mL稀盐酸催化，回流条件下搅拌反应6小时，待反应液冷却至室温，用饱和食盐水、乙酸乙酯(各100mL)洗三次，柱层析提纯得到化合物2a。向干净的圆底烧瓶中加入甲醇溶液10ml，再加入合成的化合物2a(0.5mmol)，KOH(1.75mmol)，再逐滴加入蒸馏水(1mL)。回流搅拌2小时，TLC跟踪反应，反应结束后，反应液倒至150mL蒸馏水并用稀盐酸(1M)调pH至3或4，乙酸乙酯萃取得到化合物3a。将合成好的化合物3a(0.4mmol)、EDC(0.48mmol)、HOBT(0.48mmol)、DMAP(0.2mmol)依次溶于10mL的二氯甲烷中，45℃活化半小时后添加甲硝唑(0.52mmol)至反应液中，过夜。反应结束后，饱和食盐水和二氯甲烷(各50mL)洗三次，通过柱层析或者用乙醇重结晶得到目标化合物4a。得淡黄色粉末，产率72.2％，m.p.167-168℃.1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.05(s，1H，ArH)，7.28-7.16(m，6H，ArH)，6.95-6.92(m，3H，ArH)，4.72(t，J＝2.4Hz，2H，CH2)，4.66(t，J＝2.3Hz，2H，CH2)，3.76(s，3H，OCH3)，3.34(s，3H，CH3)，2.54(s，3H，CH3).MS(EI)：461.48(C24H23N5O5，[M]+).实施例二：2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-乙基-1，5-二-对甲苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4b)的制备制备方法参考实施例一。得淡黄色粉末，产率67.8％，m.p.179-180℃.1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.04(s，1H，ArH)，7.26(d，J＝8.2Hz，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类含甲硝唑吡唑类骨架的衍生物，其结构如式所示：
【技术特征摘要】
1.一类含甲硝唑吡唑类骨架的衍生物，其结构如式所示：其中，R1选自：-H、2-CH3、3-CH3、4-CH3、4-OCH3、2-F、3-F、4-F、4-Cl、4-IR2选自：-H、4-CH3、4-Cl。2.制备方法包括如下步骤：步骤1.回流条件下，向反应容器中依次加入草酸二甲酯和结构如式A所示的化合物，在含有甲醇钠的无水甲醇中反应。TLC跟踪反应，充分反应后，得到结构如式B所示的化合物。步骤2.向反应容器中依次加入结构如式B所示的化合物以及结构如式C所示的化合物，稀盐酸作催化，在无水甲醇体系中回流，TLC跟...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱海亮，陈龙旺，梁承杰，满若君，汪乐乐，晏天龙，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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