一种3‑氧杂环丁烷乙酸的合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成及药物合成领域，尤其涉及一种3‑氧杂环丁烷乙酸的合成方法。本发明专利技术涉及的合成方法包括以下步骤，步骤一，3‑氧杂环丁酮与(卞氧羰基亚甲基)三苯基膦反应得到中间产物2‑(氧杂环丁烷‑3‑基亚甲基)乙酸苄酯；步骤二，将中间产物2‑(氧杂环丁烷‑3‑基亚甲基)乙酸苄酯氢化脱卞得到最终产物3‑氧杂环丁烷乙酸。本发明专利技术所述工艺中所有反应在室温下就可发生反应，反应条件简单易控；最终产品可通过重结晶纯化得到，得到产品的纯度较高，并且避免了纯化过程中产品变质；路线设计合理，工艺简单，收率较高，合成周期短，可及时、充足地为后续的合成反应提供高纯度的原料。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机合成及药物合成领域，尤其涉及一种3-氧杂环丁烷乙酸的合成方法。
技术介绍
3-氧杂环丁烷乙酸是一种重要的医药中间体，可以广泛用于药物分子的设计中，其分子量小，结构独特，可以衍生出多种下游产品，具有广泛的用途。然而，由于环境气温偏高或保存密封性差等原因，都极易引起该化合物变质，所以造成该化合物无法长期稳定保存。因此，在有机合成过程中需要用到该中间体时，很难直接购买到该化学试剂，只能自行进行合成，并且在合成后及时投料到下一步的反应中。然而，目前尚没有文献报道该化合物的合成方法。因此，我们需要设计一条原料廉价易得、反应条件易控、反应周期短，产品纯度高的合成路线，能够及时为后续的反应提供纯度较高的原料。
技术实现思路
本专利技术为解决公知技术中存在的技术问题而提供一种原料廉价易得、反应条件温和易控、易于纯化分离、合成路线设计合理、合成周期较短的3-氧杂环丁烷乙酸的合成方法。本专利技术为解决公知技术中存在的技术问题所采取的技术方案是：一种3-氧杂环丁烷乙酸的合成方法，该合成方法包括以下步骤，步骤一，3-氧杂环丁酮与(卞氧羰基亚甲基)三苯基膦反应得到中间产物2-(氧杂环丁烷-3-基亚甲基)乙酸苄酯，其化学反应式如下：步骤二，将中间产物2-(氧杂环丁烷-3-基亚甲基)乙酸苄酯氢化脱卞得到最终产物3-氧杂环丁烷乙酸，其化学反应式如下：优选地：步骤一的具体操作方法是：将3-氧杂环丁酮溶于溶剂四氢呋喃中，降温至0-5℃；将(卞氧羰基亚甲基)三苯基膦的四氢呋喃溶液滴加入上述体系中，自然回温后室温搅拌5-10小时；TLC监测反应完毕，将上述体系旋干，柱层析纯化得到中间产物2-(氧杂环丁烷-3-基亚甲基)乙酸苄酯。优选地：步骤二的具体操作方法是：中间产物2-(氧杂环丁烷-3-基亚甲基)乙酸苄酯和Pd/C催化剂加入溶剂四氢呋喃中，用氢气置换3次，将上述封闭体系在室温下搅拌4-12小时；TLC监测反应完毕，将上述体系过滤。滤液旋干，通过重结晶提纯得到最终产物3-氧杂环丁烷乙酸。优选地：步骤二中反应温度和后处理温度不超过40℃。优选地：所述第二步反应中Pd/C催化剂的用量为反应底物质量百分比的0.1％-1％，反应压力为40-50psi。本专利技术的优点和积极效果是：本专利技术所述工艺中所有反应在室温下就可发生反应，反应条件简单易控；最终产品可通过重结晶纯化得到，得到产品的纯度较高，并且避免了纯化过程中产品变质；路线设计合理，工艺简单，收率较高，合成周期短，可及时、充足地为后续的合成反应提供高纯度的原料。附图说明图1是本专利技术中化合物3的1HNMR谱图；图2是本专利技术中化合物4的1HNMR谱图。具体实施方式为能进一步了解本专利技术的
技术实现思路
、特点及功效，兹例举以下实施例详细说明如下：本专利技术的合成路线如下：其中，本专利技术中涉及到的化合物1为3-氧杂环丁酮；化合物2为(卞氧羰基亚甲基)三苯基膦；化合物3为2-(氧杂环丁烷-3-基亚甲基)乙酸苄酯；化合物4为3-氧杂环丁烷乙酸；THF为四氢呋喃；PE为石油醚；EA为乙酸乙酯；DCM为二氯甲烷；MeOH为甲醇；MTBE为甲基叔丁基醚。实施例1：小试实验第一步：表1步骤一小试实验投料表化合物分子量投料量相对摩尔量当量数1724g0.056mol1.1eq241020.7g0.051mol1.0eqTHF-80mL--本反应中各种化合物的投料量如表1所示。操作步骤：将化合物2(20.7g)，THF(50mL)依次加入到250mL三口瓶中，将化合物1(4g)与THF(30mL)混合液0-5℃滴入体系中，自然回温搅拌5小时，TLC(PE:EA＝10:1)显示原料(Rf＝0.1)反应完毕，有产物(Rf＝0.3)生成。后处理：将上述体系旋干，柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到产品点，旋干得到化合物3(白色固体8g)，收率65％。化合物3的1HNMR谱图见图1，H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.25(m,5H)，δ5.58(m,1H),δ5.39(m,2H),δ5.18(m,2H)，δ5.05(s,2H)。第二步：表2步骤二小试实验投料表化合物分子量投料量相对摩尔量当量数32194.2g0.02mol1eqPd/C-0.4g-10w％THF-100mL--本反应中各种化合物的投料量如表2所示。操作步骤：将化合物3(4.2g)，THF(100mL)，Pd/C0.4g依次加入到500ml单口瓶中，H2置换3次，室温搅拌8小时。TLC(PE:EA＝5:1)显示原料(Rf＝0.5)反应完毕，(DCM:MeOH＝20:1)有产物(Rf＝0.3)生成。后处理：将上述体系过滤，滤液旋干，加入MTBE1g/5mL使其溶解，将其中不溶部分分液分离，可溶部分旋干，加入PE1g/2mL重结晶，得到化合物4(白色固体2.1g)，收率91.3％。注：上述后处理过程，旋干时不可以加热，加热产品会变质。化合物4的1HNMR谱图见图2，H-NMR(DMSO，400MHz)：δ4.65(m,2H)，δ4.28(m,2H),δ3.21(m,1H),δ2.65(d,2H)。实施例2：中试实验第一步：表3步骤一中试实验投料表化合物分子量投料量相对摩尔量当量数17240g0.56mol1.1eq2410207g0.51mol1.0eqTHF-800mL--本反应中各种化合物的投料量如表3所示。操作步骤：将化合物2(207g)，THF(500mL)依次加入到2L三口瓶中，将化合物1(40g)与THF(300mL)混合液0-5℃滴入体系中，自然回温搅拌7小时，TLC(PE:EA＝10:1)显示原料(Rf＝0.1)反应完毕，有产物(Rf＝0.3)生成。后处理：将上述体系旋干，柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到产品点，旋干得到化合物3(白色固体75g)，收率61％。第二步：表4步骤二中试实验投料表化合物分子量投料量相对摩尔量当量数321950g0.23mol1eqPd/C-5g-10w％THF-500mL--本反应中各种化合物的投料量如表4所示。操作步骤：将化合物3(50g)，THF(500mL)，Pd/C5g依次加入到lL单口瓶中，H2置换3次，室温搅拌10小时。TLC(PE:EA＝5:1)显示原料(Rf＝0.5)反应完毕，(DCM:MeOH＝20:1)有产物(Rf＝0.3)生成。后处理：将上述体系过滤，滤液旋干，加入MTBE1g/5mL使其溶解，将其中不溶部分分液分离，可溶部分旋干，加入PE1g/2mL重结晶，得到化合物4(白色固体25g)，收率90.3％。注：上述后处理过程及旋干时不可以加热，加热产品会变质。实施例3：放大实验第一步：表5步骤一放大实验投料表化合物分子量投料量相对摩尔量当量数172200g2.7mol1.2eq24101.04kg2.4mol1.0eqTHF-3mL--本反应中各种化合物的投料量如表5所示。操作步骤：将化合物2(1.04kg)，THF(2mL)依次加入到5L三口瓶中，将化合物1(200g)与THF(1L)混合液0-5℃滴入体系中，自然回温搅拌10小时，TLC(PE:EA＝10:1)显示原料(Rf＝0.1)反应完毕，有产物(Rf＝0.3)生成。后处理：将上述体系旋干，柱层析(PE:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3‑氧杂环丁烷乙酸的合成方法，其特征在于：该合成方法包括以下步骤，步骤一，3‑氧杂环丁酮与(卞氧羰基亚甲基)三苯基膦反应得到中间产物2‑(氧杂环丁烷‑3‑基亚甲基)乙酸苄酯，其化学反应式如下：步骤二，将中间产物2‑(氧杂环丁烷‑3‑基亚甲基)乙酸苄酯氢化脱卞得到最终产物3‑氧杂环丁烷乙酸，其化学反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种3-氧杂环丁烷乙酸的合成方法，其特征在于：该合成方法包括以下步骤，步骤一，3-氧杂环丁酮与(卞氧羰基亚甲基)三苯基膦反应得到中间产物2-(氧杂环丁烷-3-基亚甲基)乙酸苄酯，其化学反应式如下：步骤二，将中间产物2-(氧杂环丁烷-3-基亚甲基)乙酸苄酯氢化脱卞得到最终产物3-氧杂环丁烷乙酸，其化学反应式如下：2.如权利要求1所述的3-氧杂环丁烷乙酸的合成方法，其特征在于：步骤一的具体操作方法是：将3-氧杂环丁酮溶于溶剂四氢呋喃中，降温至0-5℃；将(卞氧羰基亚甲基)三苯基膦的四氢呋喃溶液滴加入上述体系中，自然回温后室温搅拌5-10小时；TLC监测反应完毕，将上述体系旋干，柱层析纯化得到中间产物2-(氧杂环丁烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈冬恩，贤少赟，靳跃双，
申请(专利权)人：天津雅奥科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12