四环化合物的新结晶制造技术

本发明专利技术涉及作为制药上有用的新结晶9‑乙基‑6,6‑二甲基‑8‑(4‑吗啉‑4‑基‑哌啶‑1‑基)‑11‑氧代‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈的II型和III型结晶。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及四环化合物或其盐或水合物的新结晶。
技术介绍
间变性淋巴瘤激酶(AnaplasticLymphomaKinase(ALK))是属于胰岛素受体家族的受体型酪氨酸激酶的一种(非专利文献1、非专利文献2)。报道过ALK的基因异常引起与其它基因融合的异常激酶的生成。作为伴有ALK异常的疾病，例如已知癌和癌转移(非专利文献1、专利文献1、)、抑郁症、认知功能障碍(非专利文献2)等，ALK抑制剂的提供提供了这些疾病的有效的治疗和预防药。作为具有ALK抑制作用的化合物，已知用式(I)表示的化合物(化合物名：9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈)等(专利文献3、专利文献4、专利文献5)。[化1]但是，到目前为止未报道过式(I)的结晶形态。先前技术文献专利文献专利文献1：JP2009100783(A)专利文献2：日本特开2008-280352号专利文献3：日本特许4588121号专利文献4：日本特许4918630号专利文献5：日本特开2012-126711非专利文献非专利文献1：Nature,第448卷,第561-566页,2007年非专利文献2：Neuropsychopharmacology,第33卷,第685-700页,2008年。
技术实现思路
专利技术所要解决的课题如上所述，虽然已知以式(I)表示的化合物具有ALK抑制活性，但要求在制药上足够有用的新结晶。解决课题的手段本专利技术人等反复深入研究，结果发现以式(I)表示的化合物的新晶型(II型结晶、III型结晶)。即，根据本专利技术的一个方式，提供以下(1)~(5)的结晶。(1)以式(I)表示的化合物的一盐酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图中，在9.2°±0.2°、10.2°±0.2°、16.2°±0.2°、20.5°±0.2°和21.6°±0.2°的衍射角(2θ)具有峰。[化2](2)(1)所记载的结晶，其在粉末X射线衍射图中，在9.2°±0.2°、10.2°±0.2°、16.2°±0.2°、17.5°±0.2°、19.5°±0.2°、20.5°±0.2°、21.6°±0.2°和22.8°±0.2°的衍射角(2θ)具有峰。(3)(1)或(2)所记载的结晶，其为一水合物结晶。(4)以式(I)表示的化合物的一盐酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图中，在12.7°±0.2°、14.3°±0.2°、15.0°±0.2°、18.5°±0.2°和25.7°±0.2°的衍射角(2θ)具有峰。(5)(4)所记载的结晶，其在粉末X射线衍射图中，在7.5°±0.2°、12.7°±0.2°、14.3°±0.2°、15.0°±0.2°、18.5°±0.2°、20.3°±0.2°、21.0°±0.2°和25.7°±0.2°的衍射角(2θ)具有峰。专利技术的效果本专利技术所涉及的新结晶在制药上足够有用。附图说明图1为II型结晶的粉末X射线衍射测定结果的图。图2为III型结晶的粉末X射线衍射测定结果的图。图3为I型结晶的粉末X射线衍射测定结果的图。图4为II型结晶在低湿度保管后的粉末X射线衍射测定结果的图。图5为在以70%RH的相对湿度保管后II型结晶的粉末X射线衍射测定结果的图。图6为在从0%RH至90%RH的相对湿度的温度环境下II型结晶的重量变化率(%)测定结果的图。实施专利技术的方式本专利技术所涉及的式(I)的化合物的一盐酸盐的II型结晶可通过在约40℃下将下述的III型结晶减压干燥来取得。II型结晶的特征在于，在粉末X射线衍射图中，在9.2°、10.2°、16.2°、20.5°和21.6°的衍射角(2θ)，更具体而言在9.2°、10.2°、16.2°、17.5°、19.5°、20.5°、21.6°和22.8°的衍射角(2θ)具有峰。将II型结晶的粉末X射线衍射测定结果的一个实例示出于图1中，将粉末X射线衍射图中的峰的一个实例示出于表1中。[表1]。在本专利技术的一个方式中，II型结晶为一水合物。在这里，若所谓一水合物为在通常保存·使用药品的环境下(温度、相对湿度等)稳定地保持约1当量的水分的结晶，则无特殊限定。本专利技术所涉及的式(I)的化合物的一盐酸盐的III型结晶可通过以下方法取得：向乙醇和盐酸的混合液(相对于式(I)的化合物含有1当量以上的盐酸)中，一面将混合液温度保持在15℃左右，一面滴加含有式(I)的化合物的溶液。III型结晶的特征在于，在粉末X射线衍射图中，在12.7°、14.3°、15.0°、18.5°和25.7°的衍射角(2θ)，更具体而言在7.5°、12.7°、14.3°、15.0°、18.5°、20.3°、21.0°和25.7°的衍射角(2θ)具有峰。将III型结晶的粉末X射线衍射测定结果的一个实例示出于图2中，将粉末X射线衍射图中的峰的一个实例示出于表2中。[表2]。在本专利技术中，利用粉末X射线衍射的分析例如可依据日本药局方(第十五改正本)中记载的“粉末X射线衍射测定法”等常规方法进行。另外，根据日本药局方的说明，同一晶型通常衍射角2θ在±0.2度的范围内一致。因此，在本专利技术中不仅包含粉末X射线衍射中的峰的衍射角完全一致的结晶，还包含峰的衍射角在±0.2度左右的误差内一致的结晶。以下示出粉末X射线衍射分析的测定条件的一个实例。测定装置：X’Pert-ProMPD(PANalytical制)对阴极：Cu管电压：45kV管电流：40mA步长：0.02扫描轴：2θ每步的取样时间：43秒扫描范围：3~40°结晶的含水量可通过常规方法(例如动态水分吸附等温装置、卡尔-费歇尔法)测定。以下示出动态水分吸附等温装置的测定条件的一个实例。动态水分吸附等温装置：DVS-1(SurfaceMesurementSystems)温度：25℃左右的恒定温度气氛气体：干燥氮气氛气体的流量：200sccm(mL/min)最小等待时间：10min最大等待时间：1200min以下示出使用卡尔-费歇尔分析装置的水分测定法的测定条件的一个实例。分析法：电量滴定法，KF分析装置：微量水分测定装置型号KF-100(三菱化学社制)阳极液：Aquamicron(アクアミクロン)AX(三菱化学制)，阴极液：Aquamicron(アクアミクロン)CXU(三菱化学制)。本专利技术人等进一步鉴定了与II型结晶和III型结晶不同的上述式(II)的化合物的结晶(以下称为I型结晶)。I型结晶可通过以下方法取得：向乙醇和盐酸的混合液(相对于式(I)的化合物含有1摩尔当量以上的盐酸)中，一面将混合液温度保持在约35℃以上，一面滴加含有式(I)的化合物的溶液。I型结晶的特征在于，在粉末X射线衍射图中，在8.4°、14.0°、16.7°、18.8°、23.3°的衍射角(2θ)具有峰。将I型结晶的粉末X射线衍射测定结果的一个实例示出于图3中，将粉末X射线衍射图中的峰的一个实例示出于表3中。[表3]。以式(I)表示的化合物及其盐酸盐可依据专利文献3~5中记载的方法制造，但并不限定于此。实施例以下更详细地对本专利技术的优选的实施例进行说明，但并不将本专利技术限定于这些实施例。[实施例1]9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二本文档来自技高网...

【技术保护点】
以式(I)表示的化合物的一盐酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图中，在9.2°±0.2°、10.2°±0.2°、16.2°±0.2°、20.5°±0.2°和21.6°±0.2°的衍射角(2θ)具有峰[化1]。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.25 JP 2014-0921021.以式(I)表示的化合物的一盐酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图中，在9.2°±0.2°、10.2°±0.2°、16.2°±0.2°、20.5°±0.2°和21.6°±0.2°的衍射角(2θ)具有峰[化1]。2.权利要求1的结晶，其在粉末X射线衍射图中，在9.2°±0.2°、10.2°±0.2°、16.2°±0.2°、17.5°±0.2°、19.5°±0.2°、20.5°±0.2°、21.6°±0.2°和22.8°...

【专利技术属性】
技术研发人员：田中耕太，植户隆充，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP