双[(乙酰-Lys(AA)-OBzl)吲哚]乙烷,其制备,活性和应用制造技术

本发明专利技术公开了通式I所代表的双[3-(乙酰-Lys(AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，NG-NO2-Arg和The残基)。公开了它们的制备方法，公开了它们的纳米结构，公开了它们抑制S180小鼠肿瘤生长的活性，阐明了它们在制备抗肿瘤药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及双[3-(乙酰-Lys(AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷。涉及它们的制备方法，涉及它们对荷S180小鼠肿瘤生长的抑制作用。因而本专利技术涉及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。技术背景吲哚乙酸的衍生物吲哚美辛(Indomethacin)除具有抗炎以及解热镇痛作用外，还可以通过抑制血栓素TXA2的合成而抑制血小板的聚集。我们的前期专利技术披露，通式II的双吲哚衍生物(式中AA为氨基酸残基)在1nmol/kg口服剂量下具有抗血栓活性。在急性毒性研究中，专利技术人发现剂量通式II的双吲哚衍生物的不能溶解。在通式II的双吲哚衍生物的代谢研究中，专利技术人发现大鼠的粪便中含较高量通式II的双吲哚衍生物。这些发现激起了专利技术人提高双吲哚衍生物的生物利用度和改变双吲哚衍生物作用模式的兴趣。经过3年摸索，终于发现将通式II的3-乙酰-AA改变为3-乙酰-Lys-AA-OBzl不仅可改善生物利用度，还可由抗血栓作用转变为抗肿瘤作用。于是，专利技术人提出来本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供通式I所代表的双[3-(乙酰-Lys(AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，NG-NO2-Arg和The残基)。本专利技术的第二个内容是提供通式I所代表的双[3-(乙酰-Lys(AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷的制备方法，该方法包括：(1)将吲哚乙酸溶于甲醇中，冰浴条件下加入浓硫酸，反应后，加入40％乙醛溶液，得到双吲哚-3-乙酸甲酯；(2)将双吲哚-3-乙酸甲酯将用丙酮溶解，加入6NNaOH进行皂化，得到双吲哚-3-乙酸；(3)将双吲哚-3-乙酸与HCl·Lys(Boc)-OBzl偶联，得到双[3-(乙酰-Lys(Boc)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷；(4)将双[3-(乙酰-Lys(Boc)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷在干燥二氯甲烷/三氟醋酸中脱除Boc，得到双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷；(5)将双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷与Boc-AA偶联，得到双[3-(乙酰-Lys(Boc-AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，NG-NO2-Arg和The残基)；(6)将双[3-(乙酰-Lys(Boc-AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷在干燥二氯甲烷/三氟醋酸中脱除Boc，得到双[3-(乙酰-Lys(AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，NG-NO2-Arg和The残基)。本专利技术的第三个内容是评价通式I代表的双[3-(乙酰-Lys(AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷的抑制S180肿瘤小鼠的肿瘤生长作用。附图说明图1化合物a-q的合成路线图。i)CH3OH，CH3CHO，浓H2SO4；ii)CH3OH，2NNaOH；iii)DCC，HOBt，NMM，THF；iV)TFA.a中AA＝Gly，b中AA＝Ala，c中AA＝Asp，d中AA＝Glu，e中AA＝Phe，f中AA＝Ile，g中AA＝Met，h中AA＝Gln，i中AA＝Pro，j中AA＝Asn，k中AA＝Arg，I中AA＝Ser，m中AA＝Tyr，n中AA＝Val，o中AA＝Trp，p中AA＝Thr，q中AA＝The残基。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一些列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备双[3-(乙酸甲酯)-吲哚-2-基]乙烷将吲哚乙酸40g(0.228mol)溶于250mL甲醇中，冰浴下加入5mL浓硫酸，反应20min后，加5mL40％乙醛溶液。72h后反应完全，反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱纯化(梯度洗脱，石油醚∶丙酮，10∶1-3∶1)，得到10g(22％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：427[M+Na]+。实施例2制备双[3-(乙酸)-吲哚-2-基]乙烷向4g(1mmol)双[3-(乙酸甲酯)-吲哚-2-基]乙烷和20ml丙酮的溶液中加4mlNaOH水溶液(2N)，水解24h之后调节pH至7，减压浓缩除去丙酮，残留物用25mL蒸馏水稀释，用稀盐酸调节pH至2，析出的沉淀过滤，得到3.5g(95％)标题化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/e)：377[M+H]+。实施例3制备双[3-(乙酰-Lys(Boc)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷冰浴下将3.8g(10.2mmol)双[3-(乙酸)-吲哚-2-基]乙烷用25mL四氢呋喃溶解，再加入3.5g(25.9mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)和5g(24.3mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)，活化半小时后，加10g(26.7mmol)L-Lys-OBzl盐酸盐与25mL四氢呋喃的溶液。反应液用N-甲基吗啉(NMM)调pH值至8，12小时后反应完全，滤除DCU，反应混合液减压浓缩至干，残留物用150mL乙酸乙酯溶解，滤除不溶物，得到的溶液依次用5％NaHCO3水溶液洗3次，饱和NaCl水溶液洗3次，5％KHSO4水溶液洗3次和饱和NaCl水溶液洗3次。合并的乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥12h，过滤，滤液减压浓缩至干，得到的黄色油状液体经硅胶柱层析纯化(梯度洗脱，二氯甲烷∶甲醇＝250∶1-100∶1)，得到8g(78％)标题化合物，为黄色油状物。ESI-MS(m/e)：1013[M+H]+；1HNMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，8.50(t，J＝7.5Hz，2H)，7.30(m，14H)，6.95(m，4H)，6.75(s，2H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.25(m，2H)，3.65(m，3H)，2.85(m，4H)，2.05(s，4H)，1.65(m，6H)，1.35(m，29H)。实施例4制备双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷冰浴搅拌下向8g(7.9mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷与50ml无水二氯甲烷的溶液中加5mL三氟乙酸，2小时后反应完全。向反应液加无水乙醚使析出固体。过滤得到6g(94％)标题化合物，为黄色粉末。Mp：110-111℃；(c＝0.1，CH3OH)；IR(KBr)：3267.41，3061.03，2943.37，1737.86，1678.07，1525.69，1458.18，1195.87，1138.00，738.74；1HNMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，8.50(d，J＝7.2Hz，2H)，7.50(d，J＝7.8Hz，2H)，7.30(m，12H)，7.00(t，J＝8.本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I代表的双‑3‑乙酰‑Nω‑AA‑Lys‑OBzl‑吲哚‑2‑基‑乙烷，式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，β‑羧基‑OBzl‑Asp，γ‑羧基‑OBzl‑Glu，NG‑NO2‑Arg和The残基

【技术特征摘要】
1.通式I代表的双-3-乙酰-Nω-AA-Lys-OBzl-吲哚-2-基-乙烷，式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，β-羧基-OBzl-Asp，γ-羧基-OBzl-Glu，NG-NO2-Arg和The残基2.权利要求1的通式I的制备方法，式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，β-羧基-OBzl-Asp，γ-羧基-OBzl-Glu，NG-NO2-Arg和The残基，该方法包括：(1)将吲哚乙酸溶于甲醇中，冰浴条件下加入浓硫酸，反应后，加入40％乙醛溶液，得到双吲哚-3-乙酸甲酯；(2)将双吲哚-3-乙酸甲酯将用丙酮溶解，加入6NNaOH进行皂化，得到双吲哚-3-乙酸；(3)将双吲哚-3-乙酸与HCl·Nω-Boc-Lys-OBzl偶联，得到双-3-乙酰-Nω-Boc-Lys-OBzl-吲哚-2-基-乙烷；(4)将双-3-乙酰-Nω-Boc-Lys-OBzl-吲哚-2-基-乙烷在干燥二...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，吴建辉，王玉记，张小宁，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11