伊马替尼及其衍生物在制备治疗药物成瘾的药物中的新用途制造技术

本发明专利技术公开了伊马替尼及其衍生物的新用途。本发明专利技术提供了伊马替尼及其衍生物在制备预防和/或治疗药物成瘾的药物中的新用途及在制备预防和/或治疗药物戒断后复吸的药物中的新用途。本发明专利技术采用经典评价成瘾的大鼠敏化和条件位置偏爱动物模型，分别观察伊马替尼及其衍生物甲磺酸伊马替尼对大鼠的条件位置偏爱形成戒断后复燃行为和敏化行为表达的影响，结果表明伊马替尼及其衍生物甲磺酸伊马替尼对吗啡成瘾有抑制作用，且具有吗啡成瘾戒断后的防复吸效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及伊马替尼及其衍生物的新用途，具体为伊马替尼及其衍生物在制备治疗药物成瘾的药物中的应用。
技术介绍
药物成瘾是一种以失去控制能力、强迫性用药行为为主要特征的慢性复发性脑疾病，机制复杂(Leshner，1997)，用药者在戒断后会出现强烈戒断综合征，导致开始的戒毒难以彻底实施并复吸，是戒毒治疗的难点。国际禁毒公约将依赖性药物分为三类：麻醉药品、精神药物和其他。其中麻醉药品又分为阿片类、可卡因类、大麻类等；精神药物分为镇静催眠药及抗焦虑药如巴比妥类、中枢兴奋剂如苯丙胺类、致幻剂麦角二乙胺等；其他的还包括酒精、烟草和挥发性有机溶剂等。药物成瘾已成为世界性的公共卫生和社会问题，严重危害人类健康，影响社会稳定与和谐发展。2015年联合国World Drug Report显示，问题毒品使用人数登记在册的大约为2.7亿人，严重影响社会和谐与经济的发展。目前，针对药物依赖的戒毒治疗已经积累了很丰富的经验，对于躯体戒断症状可通过脱毒治疗得以控制，但对于由停药引起的心理渴求导致复吸仍然难以控制，是目前国内外戒毒治疗的难点。国内外常用的药物依赖戒断后心理渴求的治疗方法为替代治疗，心理渴求仍难以消除，只能终身服药，从而降低危害。因此，目前尚缺乏有效的戒毒治疗药物及方案，研发特异有效治疗药物成瘾心理渴求的新药迫在眉睫。伊马替尼(格列卫，imatinib,Novartis)及其衍生物(如甲磺酸伊马替尼等)目前在临床上主要用于治疗慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)和胃肠道基质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)。伊马替尼的分子式为C29H31N7O，分子量为493.60，结构式如下：伊马替尼衍生物为N-苯基-2-嘧啶胺衍生物，分子量范围为171-2000，结构式如下：其中R1是4-吡嗪基，1-甲基-1H-吡咯基，氨基或氨基低级烷基取代的苯基(其中在所有情况下的氨基是游离的、烷基化的或酰基化的)，键于一个五元环上碳原子的1H-吲哚基或1H-咪唑基、或键于一个环上碳原子的未被取代或低级烷基取代的吡啶基(N原子未被氧取代)R2和R3各自独立地为氢或低级烷基，R4，R5，R6，R7和R8基团中的一种或两种各自为硝基，氟取代的低级烷氧基或结构式(III)所示的基团：—N(R9)—C(—X)—(Y)n—R10 (III)其中R9是氢或低级烷基X是氧、硫、亚胺基、N-低级烷基亚胺基、肟基或O-低级烷基肟基Y是氧或N H基团N是0或1R10是一种至少有5个碳原子的脂肪族基团、或一种芳香族的、芳香-脂肪族的、脂环族的、脂环-脂肪族的、杂环的或杂环-脂肪族基团剩下的基团R4，R5,R6，R7和R8各自独立地为氢，未取代的或被游离的或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基取代的低级烷基，或低级烷酰基，三氟甲基，游离的、醚化的羟基，游离的、烷基化的或酰化的氨基，或游离的或酯化的羧基，或至少一个成盐基团的此种化合物的一种盐。伊马替尼衍生物优选为甲磺酸伊马替尼，其结构式如下：本专利技术人意料之外地发现，伊马替尼及其衍生物具有较强的抑制吗啡戒断症状的作用，而且还有抗吗啡成瘾心理渴求的作用。
技术实现思路
针对上述
技术介绍
存在的问题，本专利技术提供伊马替尼及其衍生物在制备预防和/或治疗药物成瘾的药物中的应用。本专利技术另一目的是提供伊马替尼及其衍生物在制备预防和/或治疗药物戒断后复吸的药物中的应用。为了证明伊马替尼及其衍生物的新用途，本专利技术通过以下实验完成：本专利技术经灌胃给予实验大鼠伊马替尼(0,10，100mg/kg)及其衍生物甲磺酸伊马替尼,0，2，20mg/kg)后，皮下注射10mg/kg吗啡，采用经典评价成瘾的大鼠敏化和条件位置偏爱动物模型，分别观察伊马替尼及其衍生物甲磺酸伊马替尼对大鼠的条件位置偏爱形成戒断后复燃行为和敏化行为表达的影响，评价伊马替尼及其衍生物甲磺酸伊马替尼对吗啡成瘾的抑制作用及吗啡成瘾戒断后的防复吸效果。结果可见，未给予伊马替尼及其衍生物甲磺酸伊马替尼的大鼠，条件位置偏爱和敏化形成；给予伊马替尼及其衍生物甲磺酸伊马替尼处理后，抑制条件位置偏爱和敏化形成，表明伊马替尼及其衍生物可抑制吗啡成瘾形成；同时，给予伊马替尼及其衍生物甲磺酸伊马替尼处理后，抑制条件位置偏爱和敏化形成戒断后的复燃，表明伊马替尼及其衍生物可抑制吗啡成瘾戒断后复吸。实验证实伊马替尼衍生物生物活性相似，具有相似的药物效果。本专利技术所述的成瘾药物包括麻醉药品和精神药物等，麻醉药品包括阿片类、可卡因类、大麻类等；精神药物分为镇静催眠药及抗焦虑药如巴比妥类、中枢兴奋剂如苯丙胺类、致幻剂麦角二乙胺等；其他的还包括酒精、烟草和挥发性有机溶剂等。成瘾药物是作用于脑内奖赏回路中脑边缘多巴胺系统及其投射，包括腹侧被盖区(ventral tagmental area，VTA)、伏隔核(nucleus accumbens，NAc)、前额皮层(prefrontal cortex，PFC)等，引起奖赏效应，发生长期神经可塑性改变，导致强烈的心理渴求和精神依赖(Nestler，2004，2005，Hyman et al.，2006)，所有成瘾性物质作用机制类似，因此作用效果相似。本专利技术具有的优点：(1)本专利技术为治疗药物成瘾提供了一种针对心理渴求神经环路分子靶点治疗的有效方法；(2)本专利技术效果好，有望改善现有替代治疗的方法，对因治疗成瘾药物引起的精神依赖和戒断后的复吸，伊马替尼和甲磺酸伊马替尼效果相似，甲磺酸伊马替尼水溶解度高，生物利用度更好。(3)伊马替尼及其衍生物甲磺酸伊马替尼是美国FDA已经批准在临床上使用的药品，其临床安全性已经得到认可，可以节省药物研发的成本。附图说明图1为自发活动箱装置图；图2为伊马替尼对吗啡敏化形成的影响图；A为给药实验流程图；B为伊马替尼对大鼠吗啡敏化形成的影响图3为条件位置偏爱装置图；图4为伊马替尼对吗啡依赖后心理渴求形成的影响图；A为给药实验流程图；B为伊马替尼系统对CPP分值的影响图5为伊马替尼衍生物对吗啡敏化形成的影响图；A为给药实验流程图；B为伊马替尼衍生物对大鼠吗啡敏化形成的影响图6为伊马替尼衍生物对吗啡依赖后心理渴求形成的影响图；A为给药实验流程图；B为伊马替尼衍生物系统对CPP分值的影响具体实施方式通过以下详细说明结合附图可以进一步理解本专利技术的特点和优点。所提供的实施例仅是对本专利技术方法的说明，而不以任何方式限制本专利技术揭示的其余内容。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。【实施1】伊马替尼对大鼠吗啡敏化形成的影响本实施例选择伊马替尼作为抗吗啡成瘾高发性活动的药物，通过建立吗啡敏化大鼠模型，探讨伊马替尼对大鼠吗啡所致的高发性自发活动的改善作用，旨在选择一种疗效确切、毒性小的抗吗啡成瘾高发性自发活动的药物。材料与方法药品及试剂Morphine(青海制药厂)；伊马替尼(Novartis PharmaStein AG)动物SPF级SD雄性大鼠，体重220-250g。湖北省实验动物研究中心提供，动物合格证号为NO.42000600012016，生产许可证号：SCXK(鄂)2015-2018。大鼠饲料，购于武汉大学实验动物中心。实本文档来自技高网...

【技术保护点】
伊马替尼及其衍生物在制备预防和/或治疗成瘾药物成瘾的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.伊马替尼及其衍生物在制备预防和/或治疗成瘾药物成瘾的药物中的应用。2.伊马替尼及其衍生物在制备预防和/或治疗成瘾药物戒断后复吸的药物中的应用。3.权利要求1或2所述的伊马替尼衍生物是甲磺酸伊马替尼和具有相同活性基团的其他衍生物。4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的成瘾药物是指...

【专利技术属性】
技术研发人员：李艳琴，陈萍萍，杨奇，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42