【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年7月14日提交的美国临时专利申请62/024,024的优先权,其内容在此参考并入。
本专利技术涉及多肽环氧酮结构的化合物。这些化合物可以用于抑制蛋白酶体的活性。.专利技术背景蛋白酶体是一个具有多催化功能的蛋白酶复合体,在细胞内蛋白的降解过程中起关键作用。通常认为蛋白酶体在体内以26S蛋白酶体存在,其分子量约为2000kDa,包含有一个20S核心颗粒(20S蛋白酶体)和两个19S调节颗粒。20S核心颗粒为中空结构,将降解蛋白质的活性位点围在空腔中。核心颗粒的每一端都连接着一个19S调节颗粒,每个调节颗粒都含有多个ATP酶活性位点和泛素结合位点;调节颗粒可以识别多泛素化的蛋白质,并将它们传送到核心颗粒中。除了19S调节颗粒外,还存在另一种调节颗粒,即11S颗粒;11S调节颗粒可以以类似于19S颗粒的方式与核心颗粒结合;11S颗粒可能在降解外源肽上发挥作用。核心颗粒20S蛋白酶体分子量约为700kDa,有28个亚基构成4个环。在酵母和其它真核生物中,两个外环各由7个α亚基构成,两个内环各由七个β亚基组成。α环是19S或11S调节复合体的结合位点,也是两个β内环的物理屏障。两个β内环含有蛋白酶的催化活性位点,蛋白质的降解由20S核心颗粒中的β亚基进行。在体内,抑制20S蛋白酶体很容易与抑制26S蛋白酶体直接关联。有两种形式的蛋白酶体:一种是组成型蛋白酶体,存在于绝大多数真核生物的细胞内;另一种是免疫蛋白酶体,主要存在于造血细胞及暴露于炎性细胞因子的细胞中。蛋白酶体介导的蛋白质降解是一个高度有规律可循的过程,是细胞内各种生化 ...
【技术保护点】
具有式(I)所示结构的化合物,及其对映体,非对映体,互变异构体,和药物可接受的盐或溶剂化物或前药:结构式(I)其中R1是‑(CH2)m‑R4,其中m=0 or 1,R4选自下述基团:C1‑10烷基,其中任一R5独立的为H,羟基,C1‑10烷基,C1‑10烷氧基,C1‑10羟烷基,C1‑10烷氧基烷基,NH2,NHR6,‑R7‑O(C=O)‑R8,‑R7‑(C=O)X‑R8,‑R7‑OPO3M1M2,其中R6是C1‑10烷基,苯基,‑(C=O)C1‑6烷基,或‑(C=O)苯基;任一R7和R9独立的为不存在,或是‑C1‑10亚烃基;任一R8独立的为H,羟基,金属离子,C1‑10烷基,‑C1‑10亚烃基,‑NR10R11,或‑OPO3M1M2,任一R10和R11独立的为H,C1‑10烷基或取代的C1‑10烷基;任一M1,M2独立的为H,或金属离子;X为不存在,或是O;Y为不存在,或是‑(C=O)‑;Z为不存在,或是O。任一R2和R3独立的选自下述基团:C1‑10烷基,C1‑10烯烃,C1‑10羟烷基,C1‑10烷氧烷基,芳基,C1‑10芳烷基,杂芳基,C1‑10杂芳烷基,杂环基,C1‑10杂 ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.14 US 62/024,0241.具有式(I)所示结构的化合物,及其对映体,非对映体,互变异构体,和药物可接受的盐或溶剂化物或前药:结构式(I)其中R1是-(CH2)m-R4,其中m=0 or 1,R4选自下述基团:C1-10烷基,其中任一R5独立的为H,羟基,C1-10烷基,C1-10烷氧基,C1-10羟烷基,C1-10烷氧基烷基,NH2,NHR6,-R7-O(C=O)-R8,-R7-(C=O)X-R8,-R7-OPO3M1M2,其中R6是C1-10烷基,苯基,-(C=O)C1-6烷基,或-(C=O)苯基;任一R7和R9独立的为不存在,或是-C1-10亚烃基;任一R8独立的为H,羟基,金属离子,C1-10烷基,-C1-10亚烃基,-NR10R11,或-OPO3M1M2,任一R10和R11独立的为H,C1-10烷基或取代的C1-10烷基;任一M1,M2独立的为H,或金属离子;X为不存在,或是O;Y为不存在,或是-(C=O)-;Z为不存在,或是O。任一R2和R3独立的选自下述基团:C1-10烷基,C1-10烯烃,C1-10羟烷基,C1-10烷氧烷基,芳基,C1-10芳烷基,杂芳基,C1-10杂芳烷基,杂环基,C1-10杂环烷基,碳环基和C1-10碳环醇烷基,其中当R1是并且R2是异丁基时,R3不是4-吡啶基甲基。2.权利要求1中的化合物,有式(II)所示的的结构:结构式(II)。3.权利要求书1或2中的化合物,其中R4选自含以下基团:甲基,4.权利要求书1或2中的化合物,其中R2是C1-10烷基,C1-10烷氧烷基,芳香基,杂环芳基,C1-10芳烷基或C1-10杂环芳烷基。5.权利要求4中的化合物,其中R2是甲基-氧基-甲基,4-吡啶甲基,异丁基,苄基或4-...
【专利技术属性】
技术研发人员:杨金夫,岑坚,范晓青,
申请(专利权)人:宁波圣健生物医药科技有限公司,
类型:发明
国别省市:浙江;33
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