一种复方单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法技术

一种复方单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法，属于缓释制剂技术领域，包括以下步骤：（1）将单硝酸异山梨酯与缓释材料一起采用沸腾制粒制备成骨架缓释颗粒，然后加入外加辅料，与骨架缓释颗粒一起过筛整粒，混匀；（2）将阿司匹林与药用辅料一起混合均匀后，采用干法辊压制粒机制备成速释颗粒，然后加入润滑剂，与速释颗粒一起过筛整粒，混匀；（3）将步骤（1）和步骤（2）所得物，通过双层压片机压制成缓释速释双层片；（4）将步骤（3）获得片剂通过防潮型包衣材料（欧巴代®AMB）包成薄膜衣片。本发明专利技术同时引入了骨架缓释技术和速释制剂技术来控制药物的释放速率，从而提高其生物利用度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于缓释片制剂生产
，具体涉及一种复方单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法。
技术介绍
复方单硝酸异山梨酯缓释片由英国纳普公司（Napp）首次研发成功，并于1999年上市。主要用于治疗慢性心绞痛和充血性心力衰竭等症，尤其适用于冠脉机能不全的心绞痛。其组份为：每片含单硝酸异山梨酯60mg和阿司匹林75mg。单硝酸异山梨酯结构式为： 阿司匹林结构式为：分子式：C6H9N06 分子式：C9H804分子量：191.14 分子量：180.16目前，国内外尚未公开任何关于复方单硝酸异山梨酯缓释片作为活性成分的药物配方。也未曾公开任何关于复方单硝酸异山梨酯缓释片（或缓释胶囊）制剂及其制备方法。但是，单硝酸异山梨酯无论是制备成缓释片还是缓释胶囊制剂，都普遍存在着体外释放度和生物利用度不够理想的问题。
技术实现思路
本专利技术的内容是提供一种复方单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法。基于上述目的，本专利技术采取如下技术方案： 一种复方单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，包括以下步骤：（1）将单硝酸异山梨酯与缓释材料采用沸腾制粒法制备成骨架缓释颗粒，然后加入骨架缓释颗粒质量的50～100%羟丙甲纤维素K100M和骨架缓释颗粒质量的1.0～3.0%硬脂酸镁，混匀，过筛整粒；（2）将阿司匹林与药用辅料混合均匀后，采用干法辊压制粒机制备成速释颗粒，然后加入速释颗粒质量的5～10%润滑剂，混匀，过筛整粒；（3）将步骤（1）和步骤（2）所得物通过双层压片机压制成缓释速释双层片；（4）将步骤（3）获得缓释速释双层片放入包衣液中包被薄膜衣。进一步地，所述步骤（1）中缓释材料为羧甲基纤维素钠，且缓释材料的用量为缓释颗粒总重的5%～50%。步骤（1）中，沸腾制粒时，粘合剂为浓度0.01～0.2g/mL的聚维酮K30水溶液，喷雾频率为2～4Hz，制粒时物料干燥温度为40～55℃，时间为20～30min。步骤（1）和（2）中过筛整粒后获得的颗粒粒径为20～70目。步骤（2）中，所述润滑剂可以选自山嵛酸甘油酯、硬脂酸盐、二氧化硅、滑石粉、硅酸或硅酸盐中的一种或多种的混合。步骤（3）中，压片机运行速度为15～30万片/小时，压力为50～100KN。步骤（4）中，包被薄膜衣过程如下：将欧巴代®AMB在搅拌状态下加入纯化水中，配制成浓度为0.15～0.2g/mL的包衣液，设置进风温度40~50℃，将步骤（3）获得的缓释速释双层片加入到包衣锅中，开启主机，待物料温度上升至38℃时，喷入包衣液，开始包衣；控制物料温度为36～42℃，包衣锅转速每分钟3～20转，增重为步骤（3）获得的缓释速释双层片重量的2%～4%时停止包衣；通风干燥20-30min，出片即为所述的复方单硝酸异山梨酯缓释片。所述药用辅料与复方单硝酸异山梨酯缓释片的质量比为1:1～30:1。所制备的复方单硝酸异山梨酯缓释片中每一片含有60mg单硝酸异山梨酯和75mg阿司匹林。利用上述制备方法所制备的复方单硝酸异山梨酯缓释片。本领域技术人员可以根据其掌握的公知技术和需要添加适量的合适药用辅料。可以选择常用辅料以有利于大规模投入生产。本专利技术步骤（2）中药用辅料可以为速效崩解剂或/和填充剂，其中，速效崩解剂为微晶纤维素、羟丙基纤维素或羧甲淀粉钠；填充剂可以选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、枸橼酸和羟丙甲纤维素等中的一种或多种。鉴于复方单硝酸异山梨酯缓释片和胶囊剂在释放度和生物利用度方面普遍较差的现象，本专利技术同时引入了骨架缓释技术和速释制剂技术来控制药物的释放速率，从而提高其生物利用度。缓释部分有效缓释时限大于10h，体外药物释放过程符合Higuchi方程，r值均在0.9997以上，体外释放达到或接近“零级”释放，缓释效果好，易于保证产品质量。1. 药理作用本专利技术含有两种有效成分，分别为单硝酸异山梨酯和阿司匹林。单硝酸异山梨酯为硝酸异山梨酯的主要活性代谢产物。可通过扩张外周血管，特别是增加静脉血容量，减少回心血量，降低心脏前后负荷，从而减少心肌耗氧量；同时还可以促进心肌血流重新分布，改善缺血区血流供应，单硝酸异山梨酯可能通过这两方面发挥抗心肌缺血作用。阿司匹林使血小板的环氧合酶（即前列腺素合成酶）乙酰化，从而减少血栓素A 2（TXA2）的生成，对TXA2诱导的血小板聚集产生不可逆的抑制作用，对ADP或肾上腺素诱导的Ⅱ相聚集也有阻抑作用；并可抑制低浓度胶原、凝血酶、抗体-抗原复合物、某些病毒和细菌所致的血小板聚集和释放反应及自发性聚集，由此预防血栓的形成。高浓度时，阿司匹林也能抑制血管壁中PG合成酶，减少前列环素(PGI2)的合成，而PGI2是TXA2的生理对抗剂，它的合成减少可能促进血栓的形成。2．药代动力学单硝酸异山梨酯口服吸收迅速，无肝脏首过效应，生物利用度可达100%，有效血药浓度稳定，半衰期为5～6小时，作用维持时间较长。口服吸收后分布迅速，给药后10分钟即出现在各组织中，30 分钟达高峰。在心脏、脑组织和胰腺中含量较高，脂肪组织、皮肤、大肠、肾上腺和肝脏含量较低，血浆蛋白结合率低，肾脏是该药主要排泄途径，其次为胆汁排泄。口服48小时内约有81%从尿中排泄，胆汁排泄量约有18%。在尿中排泄的主要形式为异山梨酯，为48%；其次为5-单硝酸异山梨酯-葡萄糖醛酸结合物，占27%，以原形排泄仅占6%。胆汁排泄的主要形式为5-单硝酸异山梨酯-葡萄糖醛酸结合物,其结合物随胆汁进入肠腔后被水解，释放出的5-单硝酸异山梨酯,绝大部分又重新吸收至血液。本品中单硝酸异山梨酯具有缓释特征，血浆峰浓度较普通片下降，达峰时间延长。阿司匹林口服后大部分在小肠上部吸收。3.5小时左右血药浓度达峰值，吸收后迅速被水解为水杨酸，因此乙酰水杨酸血浆浓度低，血浆半衰期为0.38小时，平均驻留时间为3.9小时。水解后以水杨酸盐的形式迅速分布至全身组织，也可进入关节腔及脑脊液，并可通过胎盘。水杨酸与血浆蛋白结合率高，可达80-90%。水杨酸经肝脏代谢，代谢物主要为水杨尿酸及葡萄糖醛酸结合物，小部分为龙胆酸。本品大部分以结合的代谢物，小部分以游离的水杨酸从肾脏排出。尿液pH值对排泄速度有影响，在碱性尿中排泄速度加快。具体实施方式 以下结合具体实施例对本专利技术的技术方案作进一步详细说明，但本专利技术的保护范围并不局限于此。实施例1（1000片制备量）一种复方单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，包括如下步骤：（1）单硝酸异山梨酯缓释颗粒的制备：将60g单硝酸异山梨酯原料与10g缓释材料羧甲基纤维素钠一起沸腾混合均匀后，在喷雾干燥状态下用80mL聚维酮K30水溶液（将聚维酮K30溶解于纯化水中，制成0.15g/mL的溶液）进行沸腾制粒，喷雾频率4Hz，干燥温度55℃，干燥时间为20min，即得骨架缓释颗粒，向所制缓释颗粒中加入80g羟丙甲纤维素K100M、2g硬脂酸镁，混合20分钟，过筛整粒，获得的颗粒粒径为50目，备用；（2）阿司匹林速释颗粒的制备：将75g阿司匹林与2g枸橼酸混合均匀后过100目筛，然后加入1.2g羟丙甲纤维素E5、14g微晶纤维素和14g预胶化淀粉充分混合均匀后，采用CK-40型本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种复方单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将单硝酸异山梨酯与缓释材料采用沸腾制粒法制备成骨架缓释颗粒，然后加入骨架缓释颗粒质量的50～100%羟丙甲纤维素K100M和骨架缓释颗粒质量的1.0～3.0%硬脂酸镁，混匀，过筛整粒；（2）将阿司匹林与药用辅料混合均匀后，采用干法辊压制粒机制备成速释颗粒，然后加入速释颗粒质量的5～10%润滑剂，混匀，过筛整粒；（3）将步骤（1）和步骤（2）所得物通过双层压片机压制成缓释速释双层片；（4）将步骤（3）获得缓释速释双层片放入包衣液中包被薄膜衣。

【技术特征摘要】
1. 一种复方单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将单硝酸异山梨酯与缓释材料采用沸腾制粒法制备成骨架缓释颗粒，然后加入骨架缓释颗粒质量的50～100%羟丙甲纤维素K100M和骨架缓释颗粒质量的1.0～3.0%硬脂酸镁，混匀，过筛整粒；（2）将阿司匹林与药用辅料混合均匀后，采用干法辊压制粒机制备成速释颗粒，然后加入速释颗粒质量的5～10%润滑剂，混匀，过筛整粒；（3）将步骤（1）和步骤（2）所得物通过双层压片机压制成缓释速释双层片；（4）将步骤（3）获得缓释速释双层片放入包衣液中包被薄膜衣。2.根据权利要求1所述的复方单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述缓释材料为羧甲基纤维素钠，且缓释材料的用量为骨架缓释颗粒总重的5%～50%。3.根据权利要求1所述的复方单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，沸腾制粒时，粘合剂为浓度0.01～0.2g/mL的聚维酮K30水溶液，喷雾频率为2～4Hz，制粒时物料干燥温度为40～55℃，时间为20～30min。4.根据权利要求1所述的复方单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，其特征在于，步骤（1）和（2）中过筛整粒后获得的颗粒粒径为20～70目。5.根据权利要求1所述的复方单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：窦建华，吕兰亭，吕和平，毛新付，王九，陈金春，候喜媛，马珍珍，李青丽，李翠平，刘建国，孟利沙，
申请(专利权)人：天方药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41