制备三环化合物的方法以及可通过所述制备方法制备的三环化合物技术

本发明专利技术的目的是提供以高收率和高重现性来制备含吡咯并嘧啶环的三环化合物并同时减少副产物生成的方法，以及提供能够通过这种制造方法获得的新颖的三环化合物。本发明专利技术提供了制备由式(1)表示的化合物或其盐的方法，所述方法包括：使有机硼烷试剂与由式(2)表示的化合物或其盐反应的步骤(I)，以及在碱金属氢氧化物的存在下使用零价钯催化剂于步骤(I)的所述反应产物中诱导分子内环化的步骤(II)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备三环化合物的方法以及可通过所述制备方法制备的三环化合物
相关申请的交叉引用本申请要求于2013年2月22日提交的JP2013-033886A；于2013年2月22日提交的第102106272号台湾专利申请；于2013年2月22日提交的国际专利申请PCT/JP2013/054615；以及于2013年8月16日提交的JP2013-169200A的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。本专利技术涉及制备含吡咯并嘧啶环的三环化合物的方法，以及涉及可通过这种制备方法获得的三环化合物。
技术介绍
吡咯并嘧啶环被认为是许多激酶抑制剂所共同具有的部分结构(非专利文献(NPL)3和非专利文献(NPL)4)。已知专利文献(PTL)1中公开的方法是制备含吡咯并嘧啶环的三环化合物的方法。在PTL1公开的方法中，使有机硼烷试剂在系统中作用于吡咯并嘧啶衍生物以制备烷基硼烷中间体，然后使用二价钯催化剂进行分子内环化反应，从而制备含吡咯并嘧啶环的三环化合物。然而，如下文比较例1所示，这种方法具有低收率。使用零价钯催化剂的分子内环化反应也是已知的(非专利文献(NPL)1和非专利文献(NPL)2)。NPL1报道了使用零价钯催化剂和碳酸铯作为碱的方法。然而，如下文比较例2所示，这种方法也具有低收率。NPL2报道了使用零价钯催化剂和碳酸铊作为碱的方法。然而，碳酸铊是急性毒性物质，并不优选用于制备方法中。引用目录专利文献PTL1：WO2006/102079非专利文献NPL1：Synthesis2010，No.127，2092-2100NPL2：Tetrahedron1997，38，7661-7664NPL3：J.Med.Chem.2009，52，6515-6518NPL4：J.Med.Chem.2010，53，4615-4622专利技术概述技术问题本专利技术的目的是提供以高收率来可重现地制备含吡咯并嘧啶环的三环化合物并减少副产物形成的方法，以及提供新颖的三环化合物。问题的解决方案本专利技术人进行了大量的研究以实现上述目的，并发现零价钯催化剂和碱金属氢氧化物的组合使用能够以高收率和高重现性来制备含吡咯并嘧啶环的三环化合物，并减少副产物的形成。由此完成本专利技术。更具体地，本专利技术提供了制备三环化合物的下列方法，以及可用作医疗药物等的制备中间体的三环化合物。项1.制备由式(1)表示的化合物或其盐的方法，其中R1为氢或官能团；R2或R2’中的一个为由选自低级烷基甲硅烷基、低级烷基二苯基甲硅烷基、低级烷基低级烷氧基苯基甲硅烷基和低级烷氧基二苯基甲硅烷基的保护基团保护的羟基，由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基，或者由选自芳烷基、苄氧基甲基、苄硫基甲基、低级烷氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、叔丁基硫烷基和3-硝基-2-吡啶亚磺酰基的保护基团保护的巯基；R2或R2’中的另一个为氢；以及R3为可被取代的氨基；m为0至2的整数；以及n为0或大于0的整数并使得0≤m+n≤3，所述方法包括以下步骤：(I)使有机硼烷试剂作用于由式(2)表示的化合物或其盐，其中X为卤素，且R1、R2、R2’、R3、m和n如上所定义；以及(II)在碱金属氢氧化物的存在下使用零价钯催化剂进行在上述步骤(I)中获得的反应产物的分子内环化反应。项2.如项1所述的制备方法，其中所述零价钯催化剂为四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。项3.如项1或2所述的制备方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯。项4.如项1至3中任一项所述的制备方法，其中所述有机硼烷试剂为9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)或9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)二聚体。项5.如项1至4中任一项所述的制备方法，其中X为溴或碘；R1为氢、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的C6-14芳香烃、可被取代的4至10元饱和杂环或可被取代的4至10元不饱和杂环；R2或R2’中的一个为由选自低级烷基甲硅烷基、低级烷基二苯基甲硅烷基、低级烷基低级烷氧基苯基甲硅烷基和低级烷氧基二苯基甲硅烷基的保护基团保护的羟基，或由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基；R2或R2’中的另一个为氢；以及R3为氨基。项6.如项1至5中任一项所述的制备方法，其中m和n使得(m,n)＝(0,1)、(1,1)、(0,2)、(2,1)或(1,2)；X为溴或碘；R1为氢、C3-7环烷基、C6-14芳香烃或4至10元不饱和杂环；R2或R2’中的一个为由选自低级烷基甲硅烷基、低级烷基二苯基甲硅烷基、低级烷基低级烷氧基苯基甲硅烷基和低级烷氧基二苯基甲硅烷基的保护基团保护的羟基，或由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基；R2或R2’中的另一个为氢；以及R3为氨基。项7.如项1至6中任一项所述的制备方法，其中m和n使得(m,n)＝(0,1)、(1,1)或(0,2)；X为溴或碘；R1为氢、环丙基、苯基或喹啉基；R2或R2’中的一个为由叔丁基二甲基甲硅烷基保护的羟基，或由叔丁氧基羰基保护的氨基或C1-4烷基氨基，且R2或R2’中的另一个为氢；以及R3为氨基。项8.由式(1’)表示的化合物或其盐，其中m为0至2的整数；n为0或大于0的整数并使得0≤m+n≤3；R3为可被取代的氨基；R6或R6’中的一个为由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基；以及R6或R6’中的另一个为氢。项9.如项8所述的化合物或其盐，其中m和n使得(m,n)＝(0,1)、(1,1)、(0,2)、(2,1)或(1,2)；R3为氨基；R6或R6’中的一个为由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基；以及R6或R6’中的另一个为氢。项10.如项8或9所述的化合物或其盐，其中m和n使得(m,n)＝(0,1)、(1,1)或(0,2)；R3为氨基；R6或R6’中的一个为由叔丁氧基羰基保护的氨基或C1-4烷基氨基；以及R6或R6’中的另一个为氢。专利技术的有益效果本专利技术的制备方法以高收率来可重现地制备含吡咯并嘧啶环的三环化合物并减少副产物的形成，因此适用于工业生产。通过本专利技术的制备方法制备的三环化合物作为医药物等的制备中间体是非常有用的。实施方案描述下文描述了本专利技术的实施方案。然而，本专利技术不限于这些实施方案。本专利技术提供了制备由上式(1)表示的化合物或其盐的方法，该方法包括以下步骤：(I)使有机硼烷试剂作用于由式(2)表示的化合物或其盐；以及(II)在碱金属氢氧化物的存在下使用零价钯催化剂进行由上文步骤(I)中获得的反应产物的分子内环化反应。式中的字母m表示0至2的整数，且优选为0或1。式中的字母n表示满足0≤m+n≤3的整数，且优选为1或2。m和n的组合优选使得(m,n)＝(0,1)、(1,1)、(0,2)、(2,1)或(1,2)，且更优选(m,n)＝(0,1)、(1,1)或(0,2)。在本说明书中，只要本专利技术的制备方法会进行，则由R1表示的官能团可以是任何基团。具体的实例包括卤素、羟基、氰基、硝基、可被取代的烷基、可被取代的卤代烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基-烷基、可被取代的芳烷基、可被取代的烯基、可被取代的炔基、可被取代的烷氧基、可被取代的卤代烷氧基、可本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备由式(1)表示的化合物或其盐的方法，其中R1为氢或官能团；R2或R2’中的一个为由选自低级烷基甲硅烷基、低级烷基二苯基甲硅烷基、低级烷基低级烷氧基苯基甲硅烷基和低级烷氧基二苯基甲硅烷基的保护基团保护的羟基，由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1‑6烷基氨基，或者由选自芳烷基、苄氧基甲基、苄硫基甲基、低级烷氧基羰基、2,2,2‑三氯乙氧基羰基、9‑芴基甲氧基羰基、叔丁基硫烷基和3‑硝基‑2‑吡啶亚磺酰基的保护基团保护的巯基；R2或R2’中的另一个为氢；以及R3为可被取代的氨基；m为0至2的整数；以及n为0或大于0的整数并使得0≤m+n≤3，所述方法包括以下步骤：(I)使有机硼烷试剂作用于由式(2)表示的化合物或其盐，其中X为卤素，且R1、R2、R2’、R3、m和n如上所定义；以及(II)在碱金属氢氧化物的存在下使用零价钯催化剂进行在上述步骤(I)中获得的反应产物的分子内环化反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.02.22 JP 2013-033886;2013.02.22 JP PCT/JP20131.制备由式(1)表示的化合物或其盐的方法，其中R1为氢或官能团，其中所述官能团为卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基-烷氧基、芳烷氧基、烷硫基、环烷基-烷硫基、氨基、烷基氨基、环烷基-烷基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、氧代、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基甲酰基、饱和或不饱和杂环、芳香烃、或饱和的杂环氧基；R2或R2’中的一个为由选自C1-6直链或支链烷基甲硅烷基、C1-6直链或支链烷基二苯基甲硅烷基、C1-6直链或支链烷基低级烷氧基苯基甲硅烷基和低级烷氧基二苯基甲硅烷基的保护基团保护的羟基，由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基，或者由选自芳烷基、苄氧基甲基、苄硫基甲基、低级烷氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、叔丁基硫烷基和3-硝基-2-吡啶亚磺酰基的保护基团保护的巯基；其中低级烷氧基苯基甲硅烷基、低级烷氧基二苯基甲硅烷基和低级烷氧基羰基中的烷基部分为C1-6直链或支链烷基，以及可被取代的烷氧基羰基的取代基为卤素、金刚烷基、三甲基甲硅烷基、苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、蒽基、或芴基；R2或R2’中的另一个为氢；以及R3为可被取代的氨基，其中氨基的取代基为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羰基、C6-13芳基羰基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、C3-10环烷基、或4至10元饱和杂环；m为0至2的整数；以及n为0或大于0的整数并使得0≤m+n≤3，所述方法包括以下步骤：(I)使有机硼烷试剂作用于由式(2)表示的化合物或其盐，其中X为卤素，且R1、R2、R2’、R3、m和n如上所定义；以及(II)在碱金属氢氧化物的存在下使用零价钯催化剂进行在上述步骤(I)中获得的反应产物的分子内环化反应。2.如权利要求1所述的制备方法，其中所述零价钯催化剂为四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。3.如权利要求1或2所述的制备方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯。4.如权利要求1或2所述的制备方法，其中所述有机硼烷试剂为9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)或9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)二聚体。5.如权利要求1或2所述的制备方法，其中X为溴或碘；R1为氢、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的C6-14芳香烃、可被取代的4至10元饱和杂环或可被取代的4至10元不饱和杂环，C1-6烷基的取代基为卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C6-13芳基羰基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、C3-10环烷基、C6-14芳香烃、4至10元饱和杂环、或4至10元不饱和杂环，C3-10环烷基、C6-14芳香烃、4至10元饱和杂环以及4至10元不饱和杂环各自的取代基为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羰基、C6-13芳基羰基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、C3-10环烷基、C6-14芳香烃、4至10元饱和杂环、或4至10元不饱和杂环；R2或R2’中的一个为由选自C1-6直链或支链烷基甲硅烷基、C1-6直链或支链烷基二苯基甲硅烷基、C1-6直链或支链烷基低级烷氧基苯基甲硅烷基和低级烷氧基二苯基甲硅烷基的保护基团保护的羟基，或由可被取代的烷氧基羰基保护的氨基或C1-6烷基氨基，其中低级烷氧基苯基甲硅烷基和低级烷氧基二苯基甲硅烷基中的烷基部分为C1-6直链或支链烷基，以及可被取代的烷氧基羰基的取代基为卤素、金刚烷基、三甲基甲硅烷基、苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、蒽基、或芴基；R2或R2’中的另一个为氢；以及R3为氨基。6.如权利要求1或2所述的制备方法，其中m和n使得(m,n)＝(0,1)、(1,1)、(0,2)、(2,1)或(1,2)；X为溴或碘；R1为氢、C3-7环烷基、C6-14芳香烃或4至10元不饱和杂环；R2或R2’中的一个为由选自C1-6直链或支链烷基甲硅烷基、C1-6直链或支链烷基二苯基甲硅烷基、C1-6直链或支链烷基低级烷氧基苯基甲硅烷基和C1-6直链或支链烷氧基二苯基甲硅烷基的保护基团...

【专利技术属性】
技术研发人员：宇野贵夫，岛村整，
申请(专利权)人：大鹏药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP