作为抗毒蕈碱剂的1-氮杂杂环基乙酸的奎宁环酯、它们的制备方法及其药用组合物技术

本发明专利技术涉及作为选择性M3受体拮抗剂的式(I)的化合物(其中A、R1、R2、X、m和n如在说明书中所定义)、它们的制备方法、包含它们的组合物、及其治疗用途。所述化合物可用于治疗尤其是呼吸系统疾病诸如哮喘和COPD。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为抗毒蕈碱剂的1-氮杂杂环基乙酸的奎宁环酯、它们的制备方法及其药用组合物本专利技术涉及充当毒蕈碱受体拮抗剂的1-氮杂杂环基乙酸类似物的奎宁环酯(quinuclidineester)、它们的制备方法、包含它们的组合物及其治疗用途。
技术介绍
充当毒蕈碱(M)受体拮抗剂药物的季铵盐目前在治疗中被用于诱导支气管扩张，用于治疗呼吸系统疾病。众所周知的M受体拮抗剂的例子以异丙托溴铵和噻托溴铵为代表。几个充当选择性的毒蕈碱M3受体拮抗剂药物的化学类别已经被开发用于治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病，诸如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。例如在WO02/051841、WO03/053966和WO2008/012290中公开了奎宁环氨基甲酸酯衍生物和它们作为M3拮抗剂的用途。WO2010/015324描述了碳酸酯衍生物和它们作为M3拮抗剂的用途。在US2952685中和在BullSocChimFrance355-359,1958中已经关于它们就乙酰胆碱而言的解痉活性描述了任选地被取代的α-苯基-1-哌啶-/1-吡咯烷-/4-吗啉-乙酸的1-乙基-3-哌啶基酯。在ChimTher7,408-414,1966中，已经制备了α-苯基-1-哌啶-乙酸的1-甲基-3-哌啶基酯和类似物，并作为潜在精神药物试验了它们的致幻觉性质。在WO2008/075005、WO2009/153536和BioorgMedChemLett(2011),doi:10.1016/j.bmcl.2011.10.002中已经描述了α-苯基-α-甲基-1-哌啶-乙酸的奎宁环酯的季铵盐和类似物。所述具有甲基来替代现有技术众所周知的M3拮抗剂(噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵)的羟基的化合物可以具有更高的结合血浆蛋白的可能性。但是，非常合乎需要的是，提供能够局部地起作用的、通过吸入来施用的M3受体拮抗剂，其同时具有高效能和长作用持续时间。所述药物在吸附后应当被降解成无活性的化合物，后者不具有毒蕈碱拮抗剂的任何典型全身性副作用。
技术实现思路
本专利技术提供了通式(I)的1-氮杂杂环基乙酸类似物的奎宁环酯，作为能够通过吸入来施用且局部地起作用的选择性M3受体拮抗剂。根据本专利技术的化合物能够在肺中产生持久的支气管扩张效应，但是在进入人血浆中以后会一致地且快速地转化成无活性的代谢物。该性能在安全性方面产生巨大优点。专利技术详述具体地，本专利技术涉及通式(I)的1-氮杂杂环基乙酸的奎宁环酯其中：A可以是单键、双键、O、S、SO、SO2、NR3、C(R3)R4、CO、C(O)N(R3)、N(R3)C(O)O、SO2N(R3)、N(R3)C(O)、OC(O)N(R3)、N(R3)SO2、C(R3)＝C(R4)和C(R3)-(CH2)-C(R4)m是1-4的整数；n是0或1-4的整数；R1选自：(C1-C10)-烷基、芳基、(C3-C8)-环烷基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基和杂芳基(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、CON(R3)2、COOH、CO2R3、CF3、(C1-C10)-烷氧基羰基、(C1-C10)-烷基硫烷基(alkylsulfanyl)、(C1-C10)-烷基亚磺酰基、(C1-C10)-烷基磺酰基、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、芳氧基和杂芳基；其中X-是生理上可接受的阴离子；R2是式(Y)的基团---(CH2)p---P---(CH2)q---W(Y)其中p是0或1-4的整数；q是0或1-4的整数；P不存在，或者选自：O、S、SO、SO2、CO、NR3、CH＝CH、N(R3)SO2、N(R3)COO、N(R3)C(O)、SO2N(R3)、OC(O)N(R3)和C(O)N(R3)；W选自：H、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基、芳基、杂芳基、(C5-C10)杂环烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、CON(R3)2、COOH、NH2、NHCOR3、CO2R3、(C1-C10)-烷氧基羰基、(C1-C10)-烷基硫烷基、(C1-C10)-烷基亚磺酰基、(C1-C10)-烷基磺酰基、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)烷酰基和芳基；R3和R4独立地选自：H、卤素原子、CONH2、(C1-C10)烷基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C1-C10)烷酰基、(C3-C8)环烷基、杂芳基和芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、CONH2、COOH、(C1-C10)-烷氧基羰基、(C1-C10)-烷基硫烷基、(C1-C10)-烷基亚磺酰基、(C1-C10)-烷基磺酰基、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基和(C3-C7)-环烷基。本专利技术也涉及通式(II)的化合物和其药学上可接受的盐：其中A、R1、m和n如上面所描述。本专利技术还涉及如在方案1中报告的制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括：(a)使式(IX)的化合物(其中K可以是烷氧基、羟基或卤素诸如氯，且A、R1如上面所定义)与式(X)的化合物(其中J是氢、钠、锂或钾)偶联，得到式(II)的化合物，(b)用通式(XI)的烷化剂将式(II)的化合物烷基化X-R2(XI)其中R2如上面所定义，且X是选自以下的合适的离去基团：卤素原子和包括甲苯磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或甲磺酸酯在内的磺酸酯，以得到通式(I)的化合物。本专利技术也提供了单独的或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合或混合的通式(I)或通式(II)的化合物的药物组合物。本专利技术也提供了用作药物的通式(I)或(II)的化合物。在另一个方面，本专利技术提供了式(I)或通式(II)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗支气管阻塞性或炎性疾病、优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。本专利技术还提供了预防和/或治疗支气管阻塞性或炎性疾病、优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法，所述方法包括，给有此需要的受试者施用治疗有效量的通式(I)或(II)的化合物。本专利技术还提供了适合吸入给药的通式(I)或通式(II)的化合物的药用制剂，诸如可吸入的粉末、推进剂驱动的增压定量气雾剂吸入器(metereddoseaerosolinhaler)或不含推进剂的可吸入制剂。本专利技术还涉及包含通式(I)或(II)的化合物的装置，其可以是单或多剂量干粉吸入器、定量吸入器和软雾喷雾器(softmistnebulizer)。本专利技术还涉及试剂盒，其包含药物组合物和装置，所述药物组合物含有单独的或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂相组合或混合的通式(I)或(II)的化合物，所述装置包含通式(I)或(II)的化合物，其可以是单或多剂量干粉吸入器、定量吸入器和软雾喷雾器。在本公开内容中，除非另外指出，否则术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。表述“(C1-C10)烷基”表示直链或支链烷基，其中碳原子数是1-10。所述基团的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的1‑氮杂杂环基乙酸的奎宁环酯其中：A可以是单键、双键、O、S、SO、SO2、NR3、C(R3)R4、CO、C(O)N(R3)、N(R3)C(O)O、SO2N(R3)、N(R3)C(O)、OC(O)N(R3)、N(R3)SO2、C(R3)＝C(R4)和C(R3)‑(CH2)‑C(R4)；m是1‑4的整数；n是0或1‑4的整数；R1选自：(C1‑C10)‑烷基、芳基、(C3‑C8)‑环烷基、杂芳基、芳基(C1‑C6)烷基和杂芳基(C1‑C6)烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、CON(R3)2、COOH、CO2R3、CF3、(C1‑C10)‑烷氧基羰基、(C1‑C10)‑烷基硫烷基、(C1‑C10)‑烷基亚磺酰基、(C1‑C10)‑烷基磺酰基、(C1‑C10)‑烷基、(C1‑C10)‑烷氧基、芳氧基和杂芳基；X‑是生理上可接受的阴离子；R2是式(Y)的基团‑‑‑(CH2)p‑‑‑P‑‑‑(CH2)q‑‑‑W(Y)其中p是0或1‑4的整数；q是0或1‑4的整数；P不存在，或选自：O、S、SO、SO2、CO、NR3、CH＝CH、N(R3)SO2、N(R3)COO、N(R3)C(O)、SO2N(R3)、CO(O)N(R3)和C(O)N(R3)；W选自：H、(C1‑C10)‑烷基、(C1‑C10)‑烷氧基、(C3‑C8)‑环烷基、芳基、杂芳基、(C5‑C10)杂环烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、CON(R3)2、COOH、NH2、NHCOR3、CO2R3、(C1‑C10)‑烷氧基羰基、(C1‑C10)‑烷基硫烷基、(C1‑C10)‑烷基亚磺酰基、(C1‑C10)‑烷基磺酰基、(C1‑C10)‑烷基、(C1‑C10)‑烷氧基、(C1‑C10)烷酰基和芳基；R3和R4独立地选自：H、卤素原子、CONH2、(C1‑C10)烷基、(C2‑C6)炔基、(C2‑C6)烯基、(C1‑C10)烷酰基、(C3‑C8)环烷基、杂芳基和芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、CONH2、COOH、(C1‑C10)‑烷氧基羰基、(C1‑C10)‑烷基硫烷基、(C1‑C10)‑烷基亚磺酰基、(C1‑C10)‑烷基磺酰基、(C1‑C10)‑烷基、(C1‑C10)‑烷氧基和(C3‑C7)‑环烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.30 EP 11196173.61.通式(I)的1-氮杂杂环基乙酸的奎宁环酯其中：A可以是单键、双键、O、S、SO、SO2、NR3、C(R3)R4、CO、C(O)N(R3)、N(R3)C(O)O、SO2N(R3)、N(R3)C(O)、OC(O)N(R3)、N(R3)SO2、C(R3)＝C(R4)和C(R3)-(CH2)-C(R4)；m是1-4的整数；n是0或1-4的整数；R1选自：(C1-C10)-烷基、苯基和噻吩基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、OH、氧代、SH、NO2、CN、CON(R3)2、COOH、CO2R3、CF3、(C1-C10)-烷氧基羰基、(C1-C10)-烷基硫烷基、(C1-C10)-烷基亚磺酰基、(C1-C10)-烷基磺酰基、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、芳氧基和杂芳基；X-是生理上可接受的阴离子；R2是式(Y)的基团---(CH2)p---P---(CH2)q---W(Y)其中p是0或1-4的整数；q是0或1-4的整数；P不存在，或选自：O、S、SO、SO2、CO、NR3、CH＝CH、N(R3)SO2、N(R3)COO、N(R3)C(O)、SO2N(R3)、OC(O)N(R3)和C(O)N(R3)；W选自：H、(C1-C10)-烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、唑基、异唑基、二唑基和苯并噻吩基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、OH、氧代、SH、NO2、CN、CON(R3)2、COOH、NH2、NHCOR3、CO2R3、(C1-C10)-烷氧基羰基、(C1-C10)-烷基硫烷基、(C1-C10)-烷基亚磺酰基、(C1-C10)-烷基磺酰基、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)烷酰基和芳基；R3和R4独立地选自：H、卤素原子、CONH2、(C1-C10)烷基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C1-C10)烷酰基、(C3-C8)环烷基、杂芳基和芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、OH、氧代、SH、NO2、CN、CONH2、COOH、(C1-C10)-烷氧基羰基、(C1-C10)-烷基硫烷基、(C1-C10)-烷基亚磺酰基、(C1-C10)-烷基磺酰基、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基和(C3-C7)-环烷基；其中所述芳基是单环或二环或三环环系，其具有6-20个环原子且其中至少一个环是芳族；和所述杂芳基是单环、二环或三环环系，其具有5-20个环原子，其中至少一个环是芳族，且其中至少一个环原子是选自N、S或O的杂原子。2.根据权利要求1所述的化合物，其中：A选自：O、S、N(R3)或C(R3)R4。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：A是C(R3)R4，m和n都是2，R2是式(Y)的基团---(CH2)p---P---(CH2)q---W(Y)其中p是0、1和3，P是CO，q是0，W选自：(C1-C10)烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、唑基、异唑基、二唑基和苯并噻吩基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、OH和(C1-C10)烷酰基。4.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中：W选自：苯基、噻吩基和噻唑基，其任选地被一个或多个...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·阿马里，C·佩森蒂，S·博索洛，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT