1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯与L-苯丙氨酸共晶物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯与L-苯丙氨酸共晶物及其制备方法。具体地，本发明专利技术公开式（I）所示钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯与L-苯丙氨酸所形成的式（Ⅰa）所示共晶物及其制备方法，该共晶物的XRD特征峰如图1所示，其制备方法包括：混合L-苯丙氨酸的水溶液和化合物I的乙醇溶液，加热溶解，然后搅拌冷却析晶，过滤物经乙醇水溶液重结晶得到目标物。（I）（Ⅰa）

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-苯与L-苯丙氨酸共晶物及其制备方法。具体地，本专利技术公开式（I）所示钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-苯与L-苯丙氨酸所形成的式（Ⅰa）所示共晶物及其制备方法，该共晶物的XRD特征峰如图1所示，其制备方法包括：混合L-苯丙氨酸的水溶液和化合物I的乙醇溶液，加热溶解，然后搅拌冷却析晶，过滤物经乙醇水溶液重结晶得到目标物。（I）（Ⅰa）【专利说明】1 - ( β -D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3- 苯与L-苯丙氨酸共晶物及其制备方法
本专利技术涉及SGLT2抑制剂l-(i3-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3_苯与L-苯丙氨酸共晶物的结构及其制备方法。
技术介绍
随着人们生活水平和生活方式的改变，糖尿病的患病率日益增加据估计，自2007年以来，全世界约有2.46亿糖尿病患者，占世界总人口的5.9%，预计2025年，患病人数将增加至3.8亿，或达到成年人口总数的7.9%，严重危害着人类的健康，糖尿病药物市场已经成为一个高速增长的大市场，对于降糖新药的研发早已成为国际药学界的热门课题。糖尿病主要分为I型糖尿病和2型糖尿病，前者是由于胰岛β -细胞不能产生足够的胰岛素(胰岛素绝对缺乏)所致，后者是由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗(胰岛素相对缺乏)所致，糖尿病患者中约有90~95%属于2型糖尿病。目前，糖尿病的治疗 主要依赖于注射外源性重组胰岛素、提高组织对胰岛素的敏感性、改善胰岛β细胞功能及减少碳水化合物的吸收等，然而却忽略了肾脏在调节血糖重吸收方面的重要作用。肾脏主要通过葡萄糖氧化利用、糖异生以及葡萄糖重吸收这三条途径调节着体内血糖的平衡。其中葡萄糖重吸收在维持人体血糖的稳定中起着关键的作用。肾脏中存在两大类葡萄糖转运蛋白，一类是钠依赖葡萄糖转运蛋白(sodium-glucoseco-transporters SGLT)，SLC5基因家族；另一类是易化扩散的葡萄糖转运蛋白(glucosetransporter GLUT)，SLC2基因家族，而前者在葡萄糖的主动重吸收中起着最主要的作用。血浆葡糖糖正常在肾的肾小球中过滤，并在近端小管中被主动重吸收。在肾脏中90%的葡糖糖重摄取发生于肾皮质近端小管前SI节段的上皮细胞中。SGLT2可能是负责这种重摄取的主要运转蛋白，SGLT2是含14个跨膜片段的672个氨基酸蛋白，其主要表达于肾近端小管前SI节段中。底物特异性、钠依赖性及SGLT2的定位与人肾皮质近端小管的高容量、低亲和性、钠依赖性葡萄糖转运蛋白的特性是一致的。此外，杂交体耗竭研究提示SGLT2为近端小管前SI节段中主要的Na+/葡萄糖转运蛋白，因为实际上编码来自于大鼠肾皮质的mRNA的所有钠依赖性葡萄糖运转活性受对大鼠SGLT2特异性的反义寡核苷酸的抑制。肾近端小管功能障碍和遗传性家族性肾性糖尿所致的血糖过高都可导致葡萄糖从尿液中排出。家族性肾性糖尿的发生是由SLC5基因突变所致。目前约有20种不同的SCL5基因突变被报道，包括错义、无义和剪接错误突变；SCL5突变的纯合子及混合突变杂合子个体表现更严重的糖尿。家族性肾性糖尿症患者持续每日排出IOg至120g尿糖，而空腹血糖和葡萄糖耐量均正常，没有任何肾功能障碍的症状体征及病理变化，预期寿命也正常。但是家族性肾性糖尿症没有显示出明显的不良临床后果，此病具有良性过程。以上研究表明，丧失SGLT2功能后的终身糖尿对机体影响有限，为开发SGLT2抑制剂药物提供有力支持。SGLT2抑制剂能增加糖尿病患者尿糖的排出以降低患者血糖，降低患者体质量，部分SGLT2抑制剂尚能够改善胰岛β细胞的分泌功能。2型糖尿病患者使用SGLT2抑制剂治疗高血糖的同时可能伴随高血压的改善。由于治疗靶点只限于肾脏，潜在的对靶点以外的不良反应很小。目前临床研究的数据表明SGLT2抑制剂具有良好的药效、安全性和耐受性，增加尿液中葡萄糖的排出成为一种新的治疗2型糖尿病的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种式(I a)所示共晶物，其XRD图谱特征峰2 Θ(±0.2。)为 3.85,7.34,8.48,10.97,14.81,15.67,17.61 和 18.69。【权利要求】1.一种式(I a)所示共晶物，其XRD图谱特征峰2 θ (±0.2° )为3.85、7.34、8.48、10.97,14.81,15.67,17.61 和 18.69， 2.根据权利要求1所述的式(Ia)所示共晶物，其XRD图谱特征峰2 θ (±0.2° )为3.85,7.34,8.48,10.97,14.81,15.67,17.61,18.69,21.33,21.22 和 25.18。3.根据权利要求2所述的式(Ia)所示共晶物，其XRD图谱如附图1所示。4.一种根据权利要求1~3任意一项所述的式(I a)所示共晶物的制备方法，其包括混合L-苯丙氨酸的水溶液和式(I)所示化合物的有机溶液，加热溶解，然后搅拌冷却析晶，过滤物经重结晶得到目标物， 5.根据权利要求4所述的式(Ia)所示共晶物的制备方法，其中所述重结晶所用析晶溶剂为乙醇和/或异丙醇或其水溶液。6.根据权利要求5所述的式(Ia)所示共晶物的制备方法，其中所述乙醇水溶液或异丙醇水溶液体积分数为50%。7.根据权利要求4所述的式(Ia)所示共晶物的制备方法，其中所述式(I)所示化合物的有机溶液的溶剂为醇类溶剂。8.根据权利要求7所述的式(Ia)所示共晶物的制备方法，其中所述醇类溶剂为乙醇或异丙醇。9.根据权利要求4所述的式(Ia)所示共晶物的制备方法，其中所述冷却析晶的温度为50°C及以下。10.根据权利要求9所述的式(Ia)所示共晶物的制备方法，其中所述冷却析晶的温度为 30 ~40°C。【文档编号】C07H7/04GK103965267SQ201310028068【公开日】2014年8月6日 申请日期:2013年1月24日 优先权日:2013年1月24日 【专利技术者】赵军军, 潘必高, 田辉 申请人:江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司, 东南大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰa）所示共晶物，其XRD图谱特征峰2θ（±0.2°）为3.85、7.34、8.48、10.97、14.81、15.67、17.61和18.69，（Ⅰa）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵军军，潘必高，田辉，
申请(专利权)人：江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司，东南大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32