本发明专利技术提供了用于合成和制备α-鞘糖脂的方法。还提供了用于合成α-半乳糖神经酰胺及其药学上有活性的类似物和变体的方法。还进一步提供了新型α-鞘糖脂，其中该化合物是用作NKT(自然杀伤T)细胞的配体的免疫原性化合物。提供了用于制备包含R-形式和S-形式的式(1)鞘糖脂的手性化合物或其药学上可接受的盐，其中R1=OH、NH2、NHCOR2；R2=H或烷基、烯基或末端为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的烷基；X=烷基基团；R3=OH或H；R4=OH或H；R5=芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，其中式1化合物通过(a)用氢气在氢化催化剂下使式(2)化合物脱保护，在式(2)化合物中PG为羟基保护基团。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供了用于合成和制备α-鞘糖脂的方法。还提供了用于合成α-半乳糖神经酰胺及其药学上有活性的类似物和变体的方法。还进一步提供了新型α-鞘糖脂，其中该化合物是用作NKT(自然杀伤T)细胞的配体的免疫原性化合物。提供了用于制备包含R-形式和S-形式的式(1)鞘糖脂的手性化合物或其药学上可接受的盐，其中R1=OH、NH2、NHCOR2；R2=H或烷基、烯基或末端为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的烷基；X=烷基基团；R3=OH或H；R4=OH或H；R5=芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，其中式1化合物通过(a)用氢气在氢化催化剂下使式(2)化合物脱保护，在式(2)化合物中PG为羟基保护基团。【专利说明】制备鞘糖脂的方法及其应用相关申请的交叉参考本申请要求于2011年I月5日提交的名称为“METHODS FOR PREPARATION OFGLYCOSPHINGOLIPIDS AND USES THEREOF”的美国临时专利申请序号61/430，117的优先权，通过引用将该申请并入本文。
本专利技术涉及新型鞘糖脂类似物以及用于其生产的中间体。具体而言，本专利技术涉及用于制备鞘糖脂的新型方法。更具体而言，本专利技术涉及新型α-连接的鞘糖脂化合物的合成方法以及用途。
技术介绍
研究表明NKT细胞(一种独特的淋巴细胞亚群)的特征在于不变抗原受体和NK受体的共表达。人NKT细胞(Va24_Jal8)以⑶Id-依赖方式被特异性糖脂抗原激活。⑶Id分子是由与2-微球蛋白非共价连接的重多肽链组成的异二聚体，并与主要组织相容性复合体(MHC) I类蛋白具有很大的结构相似性。在激活之后，NKT细胞在体外和体内通过数种机制表现出对肿瘤细胞的MHC-非依赖性抗肿瘤活性。激活的V a 24NKT细胞产生高浓度的细胞因子(诸如IFN- Y )， 从而通过激活其他效应细胞(包括树突细胞(DC)、NK细胞和CD8+T细胞)桥接先天性和适应性免疫。NKT在免疫系统中起调节作用，因此它们是有吸引力的用于免疫疗法的目标。目前，研究最充分的⑶Id-呈递抗原是a-半乳糖基神经酰胺(alpha-galactosylceramide, a GalCer, KRN-7000)。其最初是在来自于海绵(Agelasmauritianus)的提取物显示出新型的抗肿瘤性质时获得关注。Kirin Beer药业公司(美国专利号5849716)。后来这种潜在活性被追踪到α-连接的鞘糖脂(GSL)家族，在该家族中a GalCer是结构上优化的。GSL由与神经酰胺α _连接的糖部分组成，神经酰胺由脂肪酸与长链碱通过酰胺键形成。当被a GalCer激活时，NKT细胞释放出促炎(Thl)细胞因子和免疫调节(Th2)细胞因子。ThI细胞因子的产生被认为是与抗肿瘤、抗病毒/抗菌和佐剂活性相关，而Th2细胞因子的产生被认为是克制自体免疫疾病。a GalCer因其抗癌潜能已成为临床试验的对象，但其在I期阶段被终止。被a GalCer诱导的细胞因子谱的非特异性性质(Thl和Th2)使其作为治疗性处理不太有效。这种解释鼓励许多团队集中于寻找增强对ThI或Th2细胞因子响应的选择性的化合物。Wong等人合成了一系列在其酰基侧链上具有芳基基团的糖脂，并发现这些分子歪曲了细胞因子对ThI响应的释放谱(J.Am.Chem.Soc.2006，128，9022-9023.US2007/0238871)。对具有侵入性肺癌肿瘤(TCl细胞系)和乳腺癌肿瘤(4T1细胞系)的小鼠的体内实验表明用新糖脂处理的肺癌小鼠与用a GalCer处理的小鼠相比显著延长了存活时间。在乳腺癌小鼠中，对照于未处理组，用新糖脂处理抑制了 75%的肿瘤生长率，而在用a -GalCer处理的小鼠中达到50%的抑制(Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.2007，104，10299-10304)。因此，需要用于合成α-鞘糖脂(诸如a GalCer化合物)的有效方式以及还需要合成具有免疫调节效果的新型α-鞘糖脂化合物。
技术实现思路
本专利技术提供了用于合成半乳糖基鞘脂(包括与α -半乳糖基神经酰胺及其活性类似物(诸如C34)相关的新型化合物)的新型方法。【权利要求】1.用于制备包含R-形式或s-形式的式(I)鞘糖脂的手性化合物或其药学上可接受的盐的方法 2.根据权利要求1所述的方法，其中所述氢化催化剂选自Pd/C、Pd(0H2)或雷尼-Ni，其中R1=OH03.根据权利要求1所述的方法，其中式2化合物通过如下步骤制备:采用偶联试剂将式(3)化合物与式(4)化合物或其药学上可接受的盐偶联以形成酰胺键: 4.根据权利要求3所述的方法，其中通过下式化合物还原式3化合物: 5.根据权利要求4所述的方法，其中使用氢化铝锂、硼氢化钠、硼烷络合物、膦络合物、酶还原、氢化或转移氢化完成还原。6.根据权利要求5所述的方法，其中式5化合物通过以下步骤制备: (a)使式(6)化合物与式(7)结构所表示的化合物反应:7.根据权利要求6所述的方法，其中使用TMSOTf、Tf20、BF3.0Et2、TfOH、Me2S2-Tf2O,以及任选地使用分子筛脱水来完成α-糖基化。8.根据权利要求1所述的方法，其中R1=NHyNHCOR2;R2=H或烷基、烯基、或末端为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的烷基；所述化合物由式(8)化合物制备得到: 9.根据权利要求8所述的方法，其中式8化合物通过使式(9)化合物与表示为烷酸、芳酸、芳基-烷酸、取代的芳基-烷酸和杂环酸的化合物反应来制备: 10.根据权利要求9所述的方法，其中式9化合物通过还原式(10)化合物的叠氮基来制备: 11.根据权利要求10所述的方法，其中式10化合物通过用叠氮化钠从式(11)化合物中取代离去基团来制备: 12.根据权利要求11所述的方法，其中式11化合物由式(12)化合物在碱和甲磺酰氯或甲苯磺酰氯的存在下进行取代来制备: 13.根据权利要求12所述的方法，其中式12化合物通过水解式(13)化合物来制备: 14.根据权利要求13所述的方法，其中式13化合物通过使式(14)结构所表示的化合物形成酰胺键来制备: 15.根据权利要求14所述的方法，其中式14化合物通过使式(15)化合物的叠氮基还原来制备: 16.根据权利要求15所述的方法，其中式15化合物通过使式(16)化合物与式(7)结构所表示的化合物在作为催化剂的路易斯酸的存在下发生糖基化以形成α-糖苷键来制备: 17.根据权利要求1所述的方法，其中式I化合物是具有下式的1-0-(a - D-半乳糖批喃糖苷基)_ 2 - (11 -(4-(4-氟苯氧基)苯基)十一焼酸基)氨基_D_核糖-十八烷-1,3,4-三醇(C34): 18.化合物1- O - ( a -D-半乳糖吡喃糖苷基)-2 - (11 - (4 - (4 -氟苯氧基)苯基)十一烷酰基)氨基-D -核糖-十八烷-1，3，4 -三醇(C34)通过根据权利要求1所述的方法制备并具有下式: 19.包含R-形式或S-形式的式I的鞘糖脂的手性化合物或其药学上有活性的异构体、变体、取代物、衍生物、盐或酯 20.选自本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：梁碧惠，
申请(专利权)人：台湾大学，
类型：
国别省市：
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