用于制备前列腺素酰胺的新的方法技术

本发明专利技术的主题为制备通式I的前列腺素酰胺的方法，-其中在式中用虚线标示的键可以是单键或双键，在位置5,6及13,14为双键的情形下，其可以是顺式或反式取向，Q表示羟基且Z表示羟基或氧代基团，R1及R2独立地表示氢原子或直链或支链的C1-10烷基或芳烷基，任选地经-ONO2、芳烷基或芳基取代，其含有杂原子，R3表示直链或支链、饱和或不饱和的C4-6烃基，或C4-10烷基环烷基或环烷基，或任选地经烷基或卤素原子取代的苯基、C7-10烷基芳基或杂芳基，Y表示(CH2)n基团或O原子或S原子，且其中n=0-3。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备前列腺素酰胺的方法
本专利技术的主题是用于制备通式(I)的前列腺素(prostaglandin)酰胺的方法。在通式(I)的化合物中取代基的含义如下：用虚线标示的键可以是单键或双键，在位置5,6及13,14为双键的情形下，其可以是顺式或反式取向，Q表示羟基且Z表示羟基或氧代基团，R1及R2独立地表示氢原子或直链或支链的C1-10烷基或芳烷基，任选地经-ONO2、芳烷基或芳基取代，其含有杂原子，R3表示直链或支链、饱和或不饱和的C4-6烃基，或C4-10烷基环烷基或环烷基，或任选地经烷基或卤素原子取代的苯基、C7-10烷基芳基或杂芳基，Y表示(CH2)n或O原子或S原子，且n＝0-3。
技术介绍
为了经济地制备前列腺素酰胺衍生物，适当经取代的前列腺酸(prostanacid)须经活化。根据目前的技艺状态，羧酸可以通过转化成其混合的酐、活化的酯或活化的酰胺而经活化，而且这些化合物可以随后通过与适当的胺反应而进一步转化成所要的前列腺素酰胺衍生物。对于上述的可能性，化学性非常敏感的前列腺素酸通过酯形成的活化作用描述于例如EP0660716中。根据此方法，借助于烷基卤化物而形成起始的酯且该酯随后与适当的胺反应而得到酰胺官能团。此方法的缺点是要避免在合成结束时(即最后步骤)使用烷基卤化物，因为烷基卤化物经证明是具有遗传毒性的药物。此外，所得的酯必须在高温与适当的胺长时间反应且转化很少超过50％(EP0660716，42页，实施例12)。考虑前列腺素的已知的温度敏感性，其在高温的处理不利地影响以此方式所得的前列腺素衍生物的杂质分布及收率。混合的酐的制备及其与经适当取代的胺的反应陈述于WO9153206中。此方法的缺点是用于制备混合的酐的活性烷化剂-卤化的甲酸酯、特戊酰氯及其它-经证明是具有遗传毒性的化合物。在WO2005058812(23页)陈述的方法中，起始的羧酸通过使用活化剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(EDCHCl)及乙胺而直接转化成乙基酰胺。在酰胺化反应期间，在位置11及15的羟基用四氢吡喃(THP)保护基保护，其随后被移除。
技术实现思路
根据本专利技术，我们发现通过新的经活化的酯及新的经活化的酰胺，可以在温和的反应条件下，以高收率及高纯度制备通式(I)的化合物。根据本专利技术，制备通式(I)的化合物可以通过使通式(II)的酸：其中在式中用虚线标示的键可以是单键或双键，在位置5,6及13,14为双键的情形下，其可以是顺式或反式取向，Q表示羟基且Z表示羟基或氧代基团，R3表示直链或支链、饱和或不饱和的C4-6烃基，或C4-10烷基环烷基或环烷基，或任选地经烷基或卤素原子取代的苯基、C7-10烷基芳基或杂芳基，Y表示(CH2)n基团或O原子或S原子，且n＝0-3，i)与合适引入R4的化合物反应，其中R4表示式a.)的基团，a.)且使得如此所得的通式(III)的酰胺：其中Q、Z、R3、R4、Y及n的含义如上述定义，与通式(IV)的胺反应NHR1R2IV.其中R1及R2的含义如上述定义，或ii)与合适引入R5的化合物反应，其中R5表示式b.)、c.)、d.)或e.)的基团，其中(X)表示卤素原子或氢原子，且使得如此所得的通式(V)的经活化的酯：其中Q、Z、R3、R5、Y及n的含义如上述定义，与通式(IV)的胺反应，其中R1及R2的含义如上述定义。我们还发现根据本专利技术通式(I)的化合物也可以通过在2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物及碱存在下，使通式(II)的化合物与通式(IV)的化合物反应而制备，其中在式中的取代基的含义如上述定义(方法iii)。通式(III)及(V)的中间体是新的化合物。对于合适引入R4的化合物，优选可使用1,1’-羰基二咪唑(DCI)或1,1’-硫羰基二咪唑，对于在存在活化剂的给定情况下引入R5的化合物，可使用N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-内-2,3-二甲酰胺、1-羟基苯并三唑、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)或N,N’-二琥珀酰亚胺基草酸酯，特别是N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯。对于活化剂，可使用N,N’-二异丙基碳二亚胺、N,N’-二环己基碳二亚胺或2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物，优选N,N’-二异丙基碳二亚胺。根据本专利技术在方法i)的过程中，可以在醚类溶剂或芳族溶剂或极性非质子溶剂或在它们的混合物中引入R4，使用例如二异丙醚、叔丁基甲基醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯、茴香醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮，特别是四氢呋喃。所得的通式(III)经活化的酰胺在分离后或无分离时与通式(IV)的胺反应。引入基团R4期间的反应温度是在20-80℃之间，优选是70℃，而式(III)与(IV)化合物的反应是在20-80℃之间进行，优选在室温进行。根据本专利技术在方法ii)的过程中，引入基团R5是在醚类溶剂或芳族溶剂或极性非质子溶剂或在它们的混合物中进行，使用例如二异丙醚、叔丁基甲基醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯、茴香醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮，特别是四氢呋喃。所得的通式(V)经活化的酯在分离后或无分离时与通式(IV)的胺反应。引入基团R5期间的反应温度是在0-80℃之间，优选在室温，而式(V)与(IV)化合物的反应是在20-80℃之间进行，优选在室温进行。根据本专利技术在方法iii)的过程中，反应是在醚类溶剂或芳族溶剂或极性非质子溶剂或在它们的混合物中进行，使用例如二异丙醚、叔丁基甲基醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯、茴香醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃。至于碱，可以使用经常使用的碱，例如吡啶、N-甲基吗啉、二异丙基乙基胺、1,5-二氮杂二环[4,3,0]壬-5-烯、1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯或三乙胺。反应是在0-70℃之间的温度进行，其通过向通式(II)化合物在有机溶剂中的溶液中在0-70℃优选30℃加入通式(IV)化合物、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物及2摩尔当量的碱。将混合物先在此温度搅拌且随后逐渐加热直到起始物质消失。通过TLC追踪反应。方法i、ii或iii也可以在一锅法条件下进行。对于通式(IV)的胺，在比马前列素的情形下，适于最终化合物的胺，可以使用乙胺。对于通式(IA)化合物的制备其中R1、R2、R3、Y及n的含义如上述定义，使用根据本专利技术通式(IIA)的化合物作为起始物质。通式(IIA)的化合物：其中在式中R3表示直链或支链、饱和或不饱和的C4-6烃基，或C4-10烷基环烷基或环烷基，或任选地经烷基或卤素原子取代的苯基、C7-10烷基芳基或杂芳基，Y表示(CH2)n基团或O原子或S原子，且n＝0-3，可以根据本专利技术制备，其通过将通式(XII)的内酯二醇(lactondiol)：其中R3、Y及n的含义如上述定义，还原为通式(XIII)的内酯三醇(lactontriol)：其中R3、Y及n的含义如上述定义，随后移除式(XIII)化合物的保护基，且将如此得到通式(XIV)的化合物，其中R3、Y及n的含义如上述定义，通过Wittig反应而转化成通式(IIA)的化合物。通式(XII)化合物的还原可以通过已知方法进行，例本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备通式(I)的前列腺素酰胺的方法，?其中在式中用虚线标示的键可以是单键或双键，在位置5,6及13,14为双键的情形下，其可以是顺式或反式取向，Q表示羟基且Z表示羟基或氧代基团，R1及R2独立地表示氢原子或直链或支链的C1?10烷基或芳烷基，任选地经?ONO2、芳烷基或芳基取代，其含有杂原子，R3表示直链或支链、饱和或不饱和的C4?6烃基，或C4?10烷基环烷基或环烷基，或任选地经烷基或卤素原子取代的苯基、任选地经烷基或卤素原子取代的C7?10烷基芳基或任选地经烷基或卤素原子取代的杂芳基，Y表示(CH2)n基团或O原子或S原子，且其中n=0?3，所述方法的特征在于：使得通式(II)的酸：其中在式中用虚线标示的键可以是单键或双键，在位置5,6及13,14为双键的情形下，其可以是顺式或反式取向，Q表示羟基且Z表示羟基或氧代基团，R3表示直链或支链、饱和或不饱和的C4?6烃基，或C4?10烷基环烷基或 环烷基，或任选地经烷基或卤素原子取代的苯基、任选地经烷基或卤素原子取代的C7?10烷基芳基或任选地经烷基或卤素原子取代的杂芳基，Y表示(CH2)n基团或O原子或S原子，且其中n=0?3，i)与合适引入基团R4的化合物反应，其中R4表示式a.)的基团，且使得如此所得的通式(III)的酰胺其中Q、Z、R3、R4、Y及n的含义如上述定义，与通式(IV)的胺反应NHR1R2???IV.?其中R1及R2的含义如上述定义，或ii)与合适引入基团R5的化合物反应，其中R5表示式b.)、c.)、d.)或e.)的基团，其中(X)表示卤素原子或氢原子，且使得如此所得的通式(V)的经活化的酯其中Q、Z、R3、R5、Y及n的含义如上述定义，与通式(IV)的胺反应，其中R1及R2的含义如上述定义，或iii.)在2?氯?1,3?二甲基咪唑啉鎓氯化物及碱存在下，与通式(IV)的胺反应，其中R1及R2的含义如上述定义。FDA0000455579060000011.jpg,FDA0000455579060000012.jpg,FDA0000455579060000021.jpg,FDA0000455579060000022.jpg,FDA0000455579060000031.jpg,FDA0000455579060000032.jpg...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.06.02 HU P1100292;2011.06.02 HU P11002911.用于制备通式(I)的前列腺素酰胺的方法，-其中在式中用虚线标示的键可以是单键或双键，在位置5,6及13,14为双键的情形下，其可以是顺式或反式取向，Q表示羟基且Z表示羟基，R1及R2独立地表示氢原子或直链或支链的C1-10烷基，R3表示任选地经烷基或卤素原子取代的苯基，Y表示(CH2)n基团，且其中n＝0-3，所述方法的特征在于：使得通式(II)的酸：其中在式中用虚线标示的键可以是单键或双键，在位置5,6及13,14为双键的情形下，其可以是顺式或反式取向，Q表示羟基且Z表示羟基，R3表示任选地经烷基或卤素原子取代的苯基，Y表示(CH2)n基团，且其中n＝0-3，与合适引入基团R5的化合物反应，其中R5表示式b.)或d.)的基团，其中(X)表示卤素原子或氢原子，且使得如此所得的通式(V)的经活化的酯其中Q、Z、R3、R5、Y及n的含义如上述定义，与通式(IV)的胺反应，NHR1R2IV.其中R1及R2的含义如上述定义。2.通式(V)的化合物，-其中在式中用虚线标示的键可以是单键或双键，在位置5,6及13,14...

【专利技术属性】
技术研发人员：G哈瓦西，T基斯，I霍托巴吉，Z卡多斯，I拉兹洛菲，Z比肖夫，A伯蒂斯，
申请(专利权)人：奇诺因私人有限公司，
类型：
国别省市：