【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及去甲乌药碱及其衍生物的制备方法，特别是涉及。
技术介绍
去甲乌药碱具有心脏β -肾上腺素受体激动作用，其作用于α -肾上腺素受体可以舒张血管和抗血小板凝聚活性，还可以在巨噬细胞、血管平滑肌等细胞中抑制诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)的表达和一氧化氮(NO)的产生，在治疗弥散性血管内凝血(DIC)和多器官功能衰竭(MOF)上具有潜在的治疗价值。去甲乌药碱现已作为心脏负荷试验药物，用于超声心动图和心肌灌注显像诊断冠心病。去甲乌药碱(1-(4-羟基-苄基)-6，7- 二羟基-1，2, 3, 4_四氢异喹啉)是一种苯并四氢异喹啉生物碱，其具有一个手性中心，现有的去甲乌药碱药物是以两个光学异构体组成的外消旋体的形式存在(如下所示)。虽然去甲乌药碱的两个光学异构体通常具有相同的手性物理性质，但两个光学异构体的生理活性却并不相同。在肾上腺素诱导聚合的抗血小板凝聚活性上，IS异构体比IR异构体的抑制活性更强，表明两个异构体对α -肾上腺素神经末梢具有不同的活性作用。
【技术保护点】
一种手性去甲乌药碱的制备方法，包括以下步骤：1）由4?甲氧基苯乙酸与氯代试剂进行氯化反应，制得4?甲氧基苯乙酰氯；2）由4?甲氧基苯乙酰氯与2?(3,4?二甲氧基)苯乙胺进行酰化反应，制得N?(3,4?二甲氧基)?苯乙基?(4?甲氧基)?苯乙酰胺；3）由N?(3,4?二甲氧基)?苯乙基?(4?甲氧基)?苯乙酰胺在环合试剂的作用下进行环合反应，制得1?(4?甲氧基?苄基)?6,7?二甲氧基?3,4?二氢异喹啉；4）由1?(4?甲氧基?苄基)?6,7?二甲氧基?3,4?二氢异喹啉与卤代苄进行成盐反应，制得1?(4?甲氧基?苄基)?6,7?二甲氧基?N?苄基?3,4?二氢异喹啉基卤化亚铵；5）在极性质子溶剂中，在二价钌有机金属催化剂、表面活性剂和羧酸盐的存在下，由1?(4?甲氧基?苄基)?6,7?二甲氧基?N?苄基?3,4?二氢异喹啉基卤化亚铵与手性配体进行不对称还原反应，制得手性1?(4?甲氧基?苄基)?6,7?二甲氧基?N?苄基?1,2,3,4?四氢异喹啉基卤化铵；6）手性1?(4?甲氧基?苄基)?6,7?二甲氧基?N?苄基?1,2,3,4?四氢异喹啉基卤化铵在氢气和金属催化剂的作用下，...
【技术特征摘要】
1.一种手性去甲乌药碱的制备方法，包括以下步骤: O由4-甲氧基苯乙酸与氯代试剂进行氯化反应，制得4-甲氧基苯乙酰氯； 2)由4-甲氧基苯乙酰氯与2-(3，4-二甲氧基)苯乙胺进行酰化反应，制得N-(3，4- 二甲氧基)-苯乙基-(4-甲氧基)_苯乙酰胺； 3)由N-(3，4-二甲氧基)-苯乙基-(4-甲氧基)_苯乙酰胺在环合试剂的作用下进行环合反应，制得1- (4-甲氧基-苄基)-6, 7- 二甲氧基-3，4- 二氢异喹啉； 4)由1-(4-甲氧基-苄基)_6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉与卤代节进行成盐反应，制得1-(4-甲氧基-苄基)_6，7-二甲氧基-N-苄基_3，4-二氢异喹啉基卤化亚铵； 5)在极性质子溶剂中，在二价钌有机金属催化剂、表面活性剂和羧酸盐的存在下，由1-(4-甲氧基-苄基)-6，7- 二甲氧基-N-苄基-3，4- 二氢异喹啉基卤化亚铵与手性配体进行不对称还原反应，制得手性1- (4-甲氧基-苄基)-6，7- 二甲氧基-N-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉基卤化铵； 6)手性1-(4-甲氧基-苄基)_6，7-二甲氧基-N-苄基-1，2，3,4-四氢异喹啉基卤化铵在氢气和金属催化剂的作用下，进行脱氮取代苄基反应，制得手性1-(4-甲氧基-苄基)-6，7- 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，然后加入酸溶液中进行成盐反应，制得手性1-(4-甲氧基-苄基)_6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐化合物； 7)由手性1-(4-甲氧基-苄基)_6，7-二甲氧基-1，2，3,4-四氢异喹啉盐化合物与三溴化硼进行脱甲基反应，反应完成后加入氯化铵水溶液淬灭反应，制得手性去甲乌药碱盐化合物，然后加入碱溶液进行中和，得到手性去甲乌药碱。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤5)中所述的手性配体为(R，R)-N-甲苯磺酸基_(1，2_(2，2’ - 二磺酸钠)二苯基)乙二胺或(S，S)-N-甲苯磺酸基-(1，2-(2，2’_ 二磺酸钠)二苯基)乙二胺；所述的二价钌有机金属催化剂为二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II) 二聚体、二氯(苯基)钌(II) 二聚体、二氯(4...
【专利技术属性】
技术研发人员：关东，陈新民，周爱新，莫泽艺，李必禄，
申请(专利权)人：珠海润都制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。