结合B7-H1和PD-1的抗体和其他分子制造技术

本发明专利技术涉及能够与B7-H1或PD-1免疫特异性结合的抗体和它们的抗原结合片段和其他分子。在一些实施方案中，此类分子另外能够调节B7-H1或B7-DC与PD-1结合的能力或能够影响B7-H1或PD-1的信号传导活性。本发明专利技术另外涉及此类分子在癌症和其他疾病的诊断和治疗中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结合B7-H1和PD-1的抗体和其他分子相关申请的交叉引用本申请要求美国专利申请号61/477,414（2011年4月20日提交；处理中）的优先权，通过引用将该申请整体并入本文。序列表的引用本申请根据37C.F.R.1.821etseq.包括一个或多个序列表，其以纸质和计算机可读介质两种形式被公开，并通过引用将该纸质和计算机可读公开形式整体并入本文。
本专利技术涉及能够与B7-H1或PD-1免疫特异性结合的抗体和它们的抗原结合片段和其他分子。在一些实施方案中，此类分子另外能够调节B7-H1或B7-DC与PD-1结合的能力或能够影响B7-H1或PD-1的信号传导活性。本专利技术另外涉及此类分子在癌症和其他疾病的诊断和治疗中的用途。
技术介绍
A.细胞介导的免疫应答人类和其他哺乳动物的免疫系统负责提供抗感染和疾病的保护。此保护由体液免疫应答和细胞介导的免疫应答二者提供。体液应答导致能够识别并中和外来靶标（抗原）的抗体和其他生物分子的产生。相比之下，细胞介导的免疫应答包括通过T细胞活化巨噬细胞、天然杀伤细胞（NK）和抗原特异性细胞毒性T-淋巴细胞，和响应于抗原识别释放多种细胞因子（Dong,C.等人(2003)“ImmuneRegulationbyNovelCostimulatoryMolecules,”Immunolog.Res.28(1):39-48）。T细胞最佳介导针对抗原的免疫应答的能力要求两种不同的信号传导互作（Viglietta,V.等人(2007)“ModulatingCo-Stimulation,”Neurotherapeutics4:666-675；Korman,A.J.等人(2007)“CheckpointBlockadeinCancerImmunotherapy,”Adv.Immunol.90:297-339)。第一，已排列在抗原呈递细胞（APC）表面的抗原必须被呈递至抗原特异性的幼稚CD4+T细胞。此呈递通过T细胞受体（TCR）递送指导T细胞启动将对所呈递的抗原特异性的免疫应答的信号。第二，通过APC和不同的T细胞表面分子之间的互作介导的一系列共刺激和抑制信号，触发了T细胞的第一活化和增殖及最后它们的抑制。因此，第一信号给予免疫应答的特异性而第二信号则用来确定应答的性质、程度和持续时间。免疫系统由共刺激和共抑制配体和受体严格控制。这些分子提供了用于T细胞活化的第二信号并提供了正信号和负信号的平衡网络以最大化抗感染的免疫应答同时限制对自身的免疫（Wang,L.等人（2011年3月7日）“VISTA,ANovelMouseIgSuperfamilyLigandThatNegativelyRegulatesTCellResponses,”J.Exp.Med.10.1084/jem.20100619:l-16；Lepenies,B.等人(2008)“TheRoleOfNegativeCostimulatorsDuringParasiticInfections,”Endocrine,Metabolic&ImmuneDisorders-DrugTargets8:279-288)。抗原呈递细胞的B7.1（CD80）和B7.2（CD86）配体和CD4+T-淋巴细胞的CD28和CTLA-4受体之间的结合特别重要（Sharpe,A.H.等人(2002)“TheB7-CD28Superfamily,”NatureRev.Immunol.2:116-126；Dong,C.等人(2003)“ImmuneRegulationbyNovelCostimulatoryMolecules,”Immunolog.Res.28(l):39-48；Lindley,P.S.等人(2009)“TheClinicalUtilityOfInhibitingCD28-MediatedCostimulation,”Immunol.Rev.229:307-321)。B7.1或B7.2与CD28的结合刺激T细胞活化；B7.1或B7.2与CTLA-4的结合则抑制此活化（Dong,C.等人(2003)“ImmuneRegulationbyNovelCostimulatoryMolecules,”Immunolog.Res.28(l):39-48；Lindley,P.S.等人(2009)“TheClinicalUtilityOfInhibitingCD28-MediatedCostimulation,”Immunol.Rev.229:307-321；Greenwald,R.J.等人(2005)“TheB7FamilyRevisited,”Ann.Rev.Immunol.23:515-548）。CD28在T细胞的表面组成型表达（Gross,J.，等人(1992)“IdentificationAndDistributionOfTheCostimulatoryReceptorCD28InTheMouse,”J.Immunol.149:380-388），而CTLA4的表达在T细胞活化之后被快速上调（Linsley,P.等人(1996)“IntracellularTraffickingOfCTLA4AndFocalLocalizationTowardsSitesOfTCREngagement,”Immunity4:535-543）。由于CTLA4是较高亲和力的受体（Sharpe,A.H.等人(2002)“TheB7-CD28Superfamily,”NatureRev.Immunol.2:116-126），结合首先启动了T细胞的增殖（经由CD28）并随后抑制增殖（经由CTLA4的新生表达），从而当增殖不再被需要时抑制该作用。CD28受体的配体的进一步的研究已导致一组B7相关的分子（“B7超家族”）的鉴定和表征（Coyle,A.J.等人(2001)“TheExpandingB7Superfamily:IncreasingComplexityInCostimulatorySignalsRegulatingTCellFunction,”NatureImmunol.2(3):203-209；Sharpe,A.H.等人(2002)“TheB7-CD28Superfamily,”NatureRev.Immunol.2:116-126；Greenwald,R.J.等人(2005)“TheB7FamilyRevisited,”Ann.Rev.Immunol.23:515-548；Collins,M.等人(2005)“TheB7FamilyOfImmune-RegulatoryLigands,”GenomeBiol.6:223.1-223.7；Loke,P.等人(2004)“EmergingMechanismsOfImmuneRegulation:TheExtendedB7FamilyAndRegulatoryTCells.”ArthritisRes.Ther.6:208-214；Korman,A.J.等人(2007)“CheckpointBlockadeinCancerImmunotherapy,”Adv.Immunol.90:297-339；Flie本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分子，所述分子包含与B7?H1或PD?1免疫特异性结合的抗体的抗原结合片段。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.20 US 61/477,4141.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与PD‐1结合，其中，所述抗体或其抗原结合片段包含：氨基酸序列为SEQIDNO:98的氨基酸24‐33的第一轻链CDR；氨基酸序列为SEQIDNO:98的氨基酸49‐55的第二轻链CDR；和氨基酸序列为SEQIDNO:98的氨基酸88‐96的第三轻链CDR；和氨基酸序列为SEQIDNO:106的氨基酸26‐35的第一重链CDR；氨基酸序列为SEQIDNO:106的氨基酸50-66的第二重链CDR；和氨基酸序列为SEQIDNO:106的氨基酸99‐111的第三重链CDR。2.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，包含氨基酸序列为SEQIDNO:98的轻链可变区。3.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，包含氨基酸序列为SEQIDNO:106的重链可变区。4.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，包含氨基酸序列为SEQIDNO:98的轻链可变区和氨基酸序列为SEQIDNO:106的重链可变区。5.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所结合的PD‐1在活细胞的表面上以内源的或被转染的浓度表达。6.如权利要求5所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述活细胞是T细胞。7.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述PD‐1是人PD‐1。8.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段(A)减弱PD‐1的配体与PD‐1结合的能力；(B)拮抗PD‐1介导的信号转导；(C)增加T细胞增殖；(D)增强IFN‐γ的产生；或(E)它们的组合。9.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，包含来自免疫球蛋白恒定区(Fc)的一个或多个恒定域。10.如权利要求9所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述恒定域是人恒定域。11.如权利要求10所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述人恒定域是IgA、IgD、IgE、IgG或IgM域。12.如权利要求11所述的抗体或其抗原结合片段，其中人IgG恒定域是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4域。13.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被可检测地标记或包含药物、受体、酶、受体配体。14.如权利要求13所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述药物是缀合的毒素。15.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是单克隆抗体、人抗体、嵌合抗体。16.如权利要求15所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述嵌合抗体是人源化抗体。17.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是多特异性抗体。18.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片...

【专利技术属性】
技术研发人员：索罗蒙·兰格曼，琳达·刘，沙浓·马沙尔，胜·姚，
申请(专利权)人：安普利穆尼股份有限公司，
类型：
国别省市：