本发明专利技术公开了一种利伐沙班中间体4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法。该合成方法为：对硝基苯胺与环氧乙烷进行反应得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ与溴乙酰溴进行环合反应得到化合物化合物Ⅲ，化合物Ⅲ加入铁粉还原得到4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮。本方法采用原料廉价易得，成本低，合成操作简单，并避开工业硝化，大大减小环境污染，适于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了。该合成方法为：对硝基苯胺与环氧乙烷进行反应得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ与溴乙酰溴进行环合反应得到化合物化合物Ⅲ，化合物Ⅲ加入铁粉还原得到4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮。本方法采用原料廉价易得，成本低，合成操作简单，并避开工业硝化，大大减小环境污染，适于工业化生产。【专利说明】—种利伐沙班中间体4- (4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法
本专利技术涉及一种利伐沙班中间体4- (4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，属于医药
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技术介绍
利伐沙班是一种效果良好的抗凝药，主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险等。利伐沙班高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板(PT)和凝血酶原时间(aPTT)。利伐沙班与磺达肝素钠/肝素的本质区别在于它不需要抗凝血酶III参与，可直接拮抗游离和结合的Xa因子。而肝素则需要有抗凝血酶III才能发挥作用，且对凝血酶原复合物中的Xa因子无效。4- (4-氨基苯基)-3_吗啉酮是合成利伐沙班最主要的中间体,其合成的工艺精确性将直接影响到利伐沙班纯度的高低，并对利伐沙班原料成本的高低有着直接的影响。目前，文献报道的4-(4-氨基苯基)-3_吗啉酮的合成方法主要是由3-吗啉酮与对溴硝基苯(或者对氟硝基苯)为原料合成4- (4-硝基基苯基)-3-吗啉酮，然后通过Pd/C还原制得4- (4-氨基苯基)-3-吗啉酮。如专利W00147919公开了一种以吗啉-3-酮为起始原料，以钠氢为去质子强碱，与对氟硝基苯发生苯环亲和取代反应制备4- (4-硝基基苯基)-3-吗啉酮，然后在四氢呋喃的体系下，Pd/C还原制备得到4- (4-硝基基苯基)-3-吗啉酮，如下述合成路线I所示。【权利要求】1.一种利伐沙班中间体4- (4-氨基苯基)-3_吗啉酮的合成方法，其特征是，对硝基苯胺与环氧乙烷进行反应得到对硝基-N-羟乙基苯胺，对硝基-N-羟乙基苯胺与溴乙酰溴进行环合反应得到4- (4-硝基基苯基)-3-吗啉酮，4- (4-硝基基苯基)-3-吗啉酮加入铁粉还原得到4- (4-氨基苯基)-3-吗啉酮。2.如权利要求1所述的利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征是，(1)将对硝基苯胺投入乙醇/水的混合体系中，升温至30-60°C，缓慢滴加环氧乙烷的乙醇溶液，滴加结束后保温反应15-20小时，反应结束后经后处理得到对硝基-N-羟乙基苯胺；所述对硝基苯胺与环氧乙烷的摩尔比为1:1.2-2 ；(2)将对硝基-N-羟乙基苯胺加入到异丙醇/水的混合体系中，升温至50-60°C，并缓慢同时滴加溴乙酰溴和无机碱溶液，滴加过程中维持PH值11-13，温度为55-60°C，滴加结束后保温反应1-3小时，然后经降温过滤、清洗和烘干后得到4- (4-硝基基苯基)-3-吗啉酮；所述对硝基-N-羟乙基苯胺与溴乙酰溴的摩尔比为1:2-4 ；(3)以水为溶剂，加入铁粉和氯化铵，升温至70-80°C，缓慢加入4-(4-硝基基苯基)-3-吗啉酮，加完后保温反应3-5小时；反应结束后经后处理得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。3.如权利要求2所述的利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征是，所述步骤(1)乙醇/水的混合体系中乙醇与水的体积比为2:1.6-1.9。4.如权利要求2或3所述的利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征是，所述步骤(1)的后处理为:反应结束后降温至20°C以下，加入水搅拌析晶，过滤，并用乙醇/石油醚或者乙醇/正己烷的混合体系重结晶，得到对硝基-N-羟乙基苯胺。5.如权利要求4所述的利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征是，所述步骤(1)中重结晶使用的`乙醇/石油醚或者乙醇/正己烷的混合体系中，乙醇与石油醚或者正己烷的体积比为2:1- 1.5。6.如权利要求2所述的利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征是，所述步骤(2)异丙醇/水的混合体系中异丙醇与水的体积比为1:2-3。7.如权利要求2或6所述的利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征是，所述步骤(2)中，所用的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化钙。8.如权利要求2所述的利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征是，所述步骤(3)的后处理为:反应结束后趁热过滤，滤液中加入工业盐，经氯仿萃取、干燥后减压浓缩至固体，加入异丙醇/水的混合体系结晶，得到产品。9.如权利要求8所述的利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征是，所述步骤(3)中，重结晶用溶剂为异丙醇/水的混合体系中异丙醇与水的体积比为1:2-3。10.如权利要求8或9所述的利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征是，所述步骤(3)中，铁粉与4- (4-硝基基苯基)-3-吗啉酮的摩尔比为2.5-3.5:1，氯化铵与4- (4-硝基基苯基)-3-吗啉酮的质量比为0.25-0.5:1 ;工业硫酸铵与4- (4-硝基基苯基)-3-吗啉酮的质量比为3-5:1。【文档编号】C07D265/32GK103524447SQ201310504464【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月24日 优先权日:2013年10月24日【专利技术者】宗学刚, 相成峰 申请人:山东铂源药业有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种利伐沙班中间体4?（4?氨基苯基）?3?吗啉酮的合成方法，其特征是，对硝基苯胺与环氧乙烷进行反应得到对硝基?N?羟乙基苯胺，对硝基?N?羟乙基苯胺与溴乙酰溴进行环合反应得到4?（4?硝基基苯基）?3?吗啉酮，4?（4?硝基基苯基）?3?吗啉酮加入铁粉还原得到4?（4?氨基苯基）?3?吗啉酮。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：宗学刚，相成峰，
申请(专利权)人：山东铂源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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