本发明专利技术提供合成氨基磺酸4-取代((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{7H-吡咯并[2/3-d]嘧啶-7-基}环戊基)甲酯的方法和合成中间体，所述氨基磺酸4-取代((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{7H-吡咯并[2/3-d]嘧啶-7-基}环戊基)甲酯是E1活化酶抑制剂，并且适用于治疗细胞增殖病症(尤其是癌症)和其它与E1活性相关的病症。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术提供合成氨基磺酸4-取代((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{7H-吡咯并嘧啶-7-基}环戊基)甲酯的方法和合成中间体，所述氨基磺酸4-取代((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{7H-吡咯并嘧啶-7-基}环戊基)甲酯是E1活化酶抑制剂，并且适用于治疗细胞增殖病症(尤其是癌症)和其它与E1活性相关的病症。【专利说明】合成E1活化酶抑制剂的方法 本申请是申请日为2008年8月I日，申请号为200880101525.7，专利技术名称为“合成El活化酶抑制剂的方法”的专利技术专利申请的分案申请。_2] 优先权要求本申请案主张2007年8月2日申请的美国临时专利申请案第60/963，008号和2008年I月25日申请的美国临时专利申请案第61/062，378号的优先权，所述两者的全部内容据此以引用的方式并入本文中。
本专利技术是关于合成El活化酶抑制剂的方法和适用于这些方法的中间体。
技术介绍
泛素样分子(ubiquitin-like molecule,ubl)对蛋白质的翻译后修饰是细胞内一种重要调节过程，其在控制包括细胞分裂、细胞信号传导和免疫反应在内的许多生物学过程中起关键作用。Ubl是小蛋白质,其经由与ubl的C-末端甘氨酸的异肽键(isopeptidelinkage)而与革巴蛋白上的赖氨酸共价连接。泛素样分子改变所述革巴蛋白的分子表面，并能影响靶的蛋白质-蛋白质相互作用、酶活性、稳定性和细胞定位等性质。泛素和其它ubl是由特异性El酶所活化，所述特异性El酶可催化与ubl的C-末端甘氨酸形成酰基-腺苷酸中间 体的过程。随后，经活化的ubl分子经由形成硫酯键中间体而转移至El酶内的催化性半胱氨酸残基。El-ubl中间体与E2缔合，导致硫酯交换，其中ubl转移至E2的活性部位半胱氨酸。接着，ubl经由与祀蛋白中赖氨酸侧链的氨基形成异肽键，而直接地或结合E3连接酶与靶蛋白共轭。靶向El活化酶提供了一个独特机会，来干扰各种对于保持细胞分裂和细胞信号传导的完整性而言重要的生物化学途径。El活化酶在ubl共轭途径的第一步时起作用；因而，抑制El活化酶将特异性地调节ubl修饰的下游生物学后果。如此，对这些活化酶的抑制和由此所产生的对ubl共轭的下游效应的抑制，代表了一种干扰细胞分裂、细胞信号传导以及对于疾病机制而言重要的若干细胞生理学方面的完整性的方法。因此，El酶(例如UAE、NAE和SAE)作为各种细胞功能的调节剂，是用于鉴别治疗疾病和病症的新颖方法的潜在重要治疗靶点。兰斯顿(Langston S.)等人的美国专利申请案第11/700，614号揭示了作为El活化酶(尤其NAE)有效抑制剂的化合物，所述专利申请案的全部内容据此以引用的方式并入本文中。所述化合物适用于在体外(in vtiro)和体内(in vivo)抑制El活性并且适用于治疗细胞增殖病症(尤其癌症)和其它与El活性相关的病症。在兰斯顿等人的专利申请案中所描述的一类化合物是氨基磺酸4-取代((15，25，4幻-2-羟基-4-{711-吡咯并[2，3-d] B密唳_7-基}环戍基)甲酯。由于这些化合物中具有多个立体几何(stereogenic)中心，因此这些化合物的有效化学合成会具有挑战性。因而，需要其它制备氨基磺酸4-取代((15，25，4?-2-羟基-4-{711-吡咯并嘧啶_7_基}环戊基)甲酯的方法。
技术实现思路
本专利技术提供用于合成适用作El活化酶抑制剂的氨基磺酸4-取代((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{7H-吡咯并嘧啶_7_基}环戊基)甲酯的方法和中间体。在一方面中，本专利技术是关于一种合成式(I)化合物或其盐的方法:【权利要求】1.一种形成式(I)化合物或其盐的方法，2.根据权利要求1所述的方法，其中: Rg是氯或氟； 各R1,是Cm脂族基，或两个R1,与插入的氧和碳原子一起形成任选经取代的1，3_二噁烷或I，3- 二氧戊环部分；以及Rb、Rd、Re、Re,、Rf、Rh、Rh,和 Rk 各自是氢。3.一种形成式(V)化合物或其盐的方法， 4.根据权利要求3所述的方法，其中: Rgl 是氯、溴、氟、碘、-O-R^-S-RtA-S(O) Rt 或-S (O)2Rt ； 其中Rs是Cy脂族基、烷基磺酰基、氟烷基磺酰基、任选经取代的芳基或任选经取代的芳基磺酰基； Rt是任选经取代的CV4脂族基或任选经取代的芳基；以及Rb、Rd、R6、R6,、Rf、Rh、Rh,、Rk和Rn各自是氢。5.根据权利要求2或4所述的方法，其中: Rc 是氧、_0H 或-O-Rm ； Ra是氢或选自由甲硅烷基保护基、任选经取代的脂族基、-C (0) -Raa和-C (0) -O-Raa所组成的群组的羟基保护基，或Ra与P和插入原子一起形成环状二醇保护基-C(Raa) (Rbb)-;或Ra与Rm和插入原子一起形成环状二醇保护基-C (Raa) (Rbb)-； Rj是氢或选自由甲硅烷基保护基、任选经取代的脂族基、-C (0) -Raa和-C (0) -O-Raa所组成的群组的羟基保护基；或Rj与Ra和插入原子一起形成环状二醇保护基-C(Raa) (Rbb)-； Rm是选自由甲硅烷基保护基、任选经取代的脂族基、-C (0) -Raa和-C (0) -O-Raa所组成的群组的羟基保护基；或Rm与Ra和插入原子一起形成环状二醇保护基-C(Raa) (Rbb)-； Raa是任选经取代的Cy脂族基或任选经取代的芳基；以及 Rbb是氢或任选经取代的Cy脂族基。6.一种式(Ia)化合物或其盐， 7.根据权利要求6所述的化合物，其中: Rgl 是氯、溴、氟、碘、-O-R^-S-RtA-S(O) Rt 或-S (O)2Rt ； 其中Rs是Cy脂族基、烷基磺酰基、氟烷基磺酰基、任选经取代的芳基或任选经取代的芳基磺酰基； Rt是任选经取代的CV4脂族基或任选经取代的芳基；以及Rb、Rd、Re、Re,、Rf、Rh、Rh,和 Rk 各自是氢。8.一种式(IIa)化合物或其盐， 9.根据权利要求8所述的化合物，其中: Rb、Re、Re,、Rh 和 Rh,各自是氢； Rd,是氢或溴；以及 Rc 是氧、_0H 或-O-Rm。10.根据权利要求7或9所述的化合物，其中: Ra是氢或选自由甲硅烷基保护基、任选经取代的脂族基、-C (0) -Raa和-C (0) -O-Raa所组成的群组的羟基保护基，或Ra与P和插入原子一起形成环状二醇保护基-C(Raa) (Rbb)-;或Ra与Rm和插入原子一起形成环状二醇保护基-C (Raa) (Rbb)-； Rj是氢或选自由甲硅烷基保护基、任选经取代的脂族基、-C (0) -Raa和-C (0) -O-Raa所组成的群组的羟基保护基；或Rj与Ra和插入原子一起形成环状二醇保护基-C(Raa) (Rbb)-； Rm是选自由甲硅烷基保护基、任选经取代的脂族基、-C (0) -Raa和-C (0) -O-Raa所组成的群组的羟基保护基；或Rm与Ra和插入原子一起形成环状二醇保护基-C(Raa) (Rbb)-； Raa是任选经取代的Cy脂族基或任选经取代的芳基；以及 Rbb是氢或任选经取代的C本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种形成式(I)化合物或其盐的方法，其中：在星号位置处所示的立体化学构型表示相对立体化学；Ra是氢或保护基；或Ra与Rj和插入原子一起形成环状二醇保护基；或Ra与Rm和插入原子一起形成环状二醇保护基；Rb是氢、氟、C1?4脂族基或C1?4氟脂族基；Rc是氢、氟、氯、?OH、?O?Rm或任选经取代的C1?4脂族基；Rd是氢、氟、C1?4脂族基或C1?4氟脂族基；Re是氢或C1?4脂族基；Re′是氢或C1?4脂族基；各Rf独立地是氢、氟、C1?4脂族基或C1?4氟脂族基；Rg是氯、氟、碘或溴；Rh是氢、氟、C1?4脂族基或C1?4氟脂族基；Rh′是氢、氟、C1?4脂族基或C1?4氟脂族基；Rj是氢或保护基；或Rj与Ra和插入原子一起形成环状二醇保护基；Rk是氢或C1?4脂族基；Rm是羟基保护基；或Rm与Ra和插入原子一起形成环状二醇保护基；所述方法包括用酸处理式(IV)化合物以形成所述式(I)化合物；其中：式(IV)中的变量Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re′、Rf、Rg、Rh、Rh′、Rj、Rk 和Rm各自如式(I)中所定义；Rl是?CH2CH(OR1′)2；以及各R1′独立地是C1?6脂族基，或两个R1′与插入的氧和碳原子一起形成任选经取代的5元或6元环状缩醛部分。FDA00003672056800011.jpg,FDA00003672056800012.jpg...
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：伊恩·阿米蒂奇，埃里克·L·埃利奥特，玛丽安娜·兰斯顿，史蒂文·P·兰斯顿，昆廷·J·麦卡宾，水谷弘竹，马修·斯特林，朱磊，
申请(专利权)人：米伦纽姆医药公司，
类型：发明
国别省市：
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