本发明专利技术属于医药技术领域，涉及依帕司他的新用途，具体提供了其在制备治疗高血压肾病的药物中的应用。经实验研究，依帕司他能够抑制AngII诱导的HBZY-1增殖和细胞外基质成分(FN、ColI和ColIII)表达，且能明显抑制AngII诱导的系膜细胞增殖，可以用于制备治疗高血压肾病的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，涉及依帕司他的新用途，具体提供了其在制备治疗高血压肾病的药物中的应用。
技术介绍
肾脏是血压调节的重要器官，也是高血压最常累及的靶器官。血压上升是高血压肾损害最重要的独立危险因素。高血压肾损伤最终可发展为终末期肾病(End stage renaldiease, ESRD )。据报道，2009年在美国ESRD患者中约有28%为高血压肾损害所致，因此而支出的医疗费用高达56亿美元。在我国13%的ESRD患者由高血压发展而来。高血压肾病已严重威胁人类的健康。因此，深入研究高血压引起肾损害的机制及探讨有效防治措施具有重要意义。肾小球硬化是高血压肾功能衰竭的主要病理基础，其中心环节为肾小球系膜细胞异常增殖和细胞外基质(Extracellular matrix, ECM )沉积。肾小球系膜细胞在肾小球固有细胞中功能最为活跃，是肾小球ECM产生与降解的主要场所。正常肾小球内，系膜细胞增殖缓慢，ECM产生与降解处于动态平衡状态。但在高血压等病理因素刺激下，系膜细胞异常增殖，分泌大量细胞因子和生长因子，ECM成分合成增加、降解减少，发生ECM沉积，最终导致肾小球硬化。在高血压肾小球硬化中，血管紧张素II ( Angiotensin II，Ang II )发挥着重要作用。高血压病理条件下，Ang II通过多种途径参与高血压肾损害过程: ① Ang II 诱导表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor, EGFR )表达，通过 PI3K/Akt、MAPK 通路使激活蛋白 I ( Activator protein I, AP-1 )活化，促进转化生长因子 β1( ·Transforming growth factor - β I, TGF - β I)转录及表达。TGF - β I通过下游Smads通路和结缔组织生长因子(Connective tissuegrowth factor, CTGF )刺激系膜细胞增殖及细胞外基质成分表达。②Ang II活化NAD ( P ) H氧化酶、抑制诱导型一氧化氮合酶(Inducible nitricoxide synthase, iNOS)和氧化物歧化酶(Superoxide dismutase, SOD),生成过量活性氧族(Reactive oxygen species, ROS ),形成氧化应激,改变酪氨酸激酶活性及磷酸化,激活细胞内信号通路，活化核转录因子κΒ ( Nuclear factor κ B, NF - κΒ )和AP - 1，促进相关基因转录，致使系膜细胞增殖及细胞外基质成分合成过量。③Ang II 促使血小板源性生长因子(Plateletderived growth factor, F1DGF)、单核细胞趋化蛋白_1 (Monocyte chemotactic protein I, MCP -1 )和肿瘤坏死因子_a (Tumor necrosis factor - α , TNF - α )等炎性因子产生，激活NF - κ B,引起炎症促进胶原产生形成纤维化。依帕司他为醛糖还原酶抑制剂，主要用于预防、改善和治疗糖尿病并发的末梢神经障碍(麻木感、疼痛)等，也有研究报道其可用于糖尿病肾病的治疗。但目前国内外均未发现有在高血压肾病方面的研究报道。糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)主要微血管病变之一，常见于病史超过10年的患者，是糖尿病致死的主要原因之一。糖尿病肾病与自由基介导的氧化损伤有关。糖尿病患者机体中氧化自由基产生增加或抗氧化剂和抗氧化酶活力下降，可导致自由基的生成与机体抗氧化能力间失衡，肾组织发生氧化应激引起肾损伤，导致DN。高血压肾病是一种完全不同于糖尿病肾病，机理上完全不同，高血压肾病是原发性高血压引起的良性小动脉肾硬化(又称高血压肾小动脉硬化)和恶性小动脉肾硬化，并伴有相应临床表现的疾病。目前临床治疗上需要采取综合治疗措施，给患者健康带来了较大的影响，同时给患者也带来了较大的心里负担和经济负担。因此，开发有效的防治高血压肾病的药物具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的旨在提供一种依帕司他的新用途。为实现上述目的，本专利技术提供了依帕司他在制备防治高血压肾病药物中的应用。本专利技术还提供了依帕司他的组合物在制备防治高血压肾病药物中的应用。所述依帕司他的组合物是以依帕司他为原料，与其它任何能增强依帕司他疗效或利于依帕司他发挥作用的物质制备而成的物质。本专利技术还提供了依帕司他经过加工制备的适合服用的任何单位剂量形式的药物制剂，这些药物制剂选自以下剂型:片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂，需要时可以制成缓释制剂、肠溶制剂。下面对本专利技术做进一步解释和说明: 依帕司他在制备成药物制剂时可加入药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自:抗氧剂、鳌合剂、表面活性剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、分散剂、润滑剂溶剂、缓释材料、肠溶材料、PH调节剂、矫味剂、色素等，常用的载体如:甘露糖醇、右旋糖苷、乳糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、氯化钠、硅衍生物、纤维素及纤维素衍生物、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、吐温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、聚乙二醇、环糊精、β -环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。醒糖还原酶(Aldose reductase, AR )属于醒酮还原酶超家族中重要的一员，是糖代谢途径中多元醇通路的限速酶。我们研究发现，在自发性高血压大鼠(SHR)肾脏组织中醛糖还原酶(AR)表达升高，而AR抑制剂依帕司他能够降低SHR的N-乙酰-β -D-氨基葡萄糖苷酶(N N-acetyl-β -D-glucosaminidase, NAG)活性，白蛋白与肌酐比值(Albumin/Urine creatinine, ALB/UCR)，改善高血压所致的基底膜损伤及抑制肾皮质微血管外ColIII的表达。这为将依帕司他开发成为一种具有防治高血压肾病的新型降压药物提供了实验依据。具体实施例方式实施例1 1.1目的:研究依帕司他对血管紧张素II ( Ang II )诱导大鼠肾小球系膜细胞增殖和细胞外基质合成的 影响，阐明依帕司他保护高血压肾损害的具体机制。1.2方法:采用大鼠肾小球系膜(HBZY-1 )细胞，实验分为3组:对照组、Ang II诱导组(10-8 mol/L Ang II)、依帕司他组(10-8 mol/L Ang II + 20 ymol/L依帕司他)。各组细胞在含1%新生牛血清培养基中孵育48 h，采用MTT —步法检测A490值来评估细胞数；采用实时荧光定量聚合酶链式反应(RT - qPCR )法和蛋白质印迹(Western blot )法检测细胞外基质I型胶原蛋白(Col I )、III型胶原蛋白(Col III )、IV胶原蛋白(Col IV )、纤连蛋白(FN )以及醛糖还原酶(AR )的mRNA和蛋白表达水平。1.3 结果: ①与对照组相比，10-8 mol/L Ang II组细胞数增本文档来自技高网...
【技术保护点】
依帕司他在制备防治高血压肾病药物中的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：邓晓兰，景贤，严谨，郭成贤，李振宇，欧阳冬生，
申请(专利权)人：欧阳冬生，
类型：发明
国别省市：
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