羟烷基纤维素制造技术

本发明专利技术提供20℃下的浓度2%水溶液的粘度为1.10～1.95mPa·s的羟烷基纤维素和含有该羟烷基纤维素的固体制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及羟烷基纤维素。涉及适于口腔内崩解剂、胃溶性固体制剂、肠溶性固体制剂、缓释性固体制剂、苦味抑制性固体制剂等的制造的羟烷基纤维素。本申请基于2010年12月3日在日本申请的日本特愿2010-270172号主张优先权，将其内容援引于此。
技术介绍
一直在开发制造使用用药物粒子涂覆粒径100 μ m以下的核粒子而成的涂覆粒子来追求干糖浆所具有的苦味遮蔽和易服用性的口腔内崩解剂等。另外，利用粒径ΙΟΟμπι以下的核粒子作为口服给药剂、注射剂等药物输送系统备受关注。对粒径ΙΟΟμπι以下的核粒子包覆造粒(层积)药物时，使用粘合剂。然而，粒径ΙΟΟμπι以下的核粒子由于利用含有粘合剂的涂覆剂形成的粒子间交联的结合而非常容易凝聚。其结果，药物粒子对核粒子的附着量(药物层积效率)减少。作为抑制核粒子的凝聚的一个方法，可考虑使用结合力低的涂覆剂。但是，若使用结合力低的涂覆剂，核粒子与药物粒子之间的结合力变小，核粒子上包覆的药物粒子易于剥离，使药物层积效率降低。非专利文献I和2中，记载了通过使用含有20°C下的浓度2%水溶液的粘度为2.0 2.9mPa-s的羟丙基纤维素作为粘合剂的涂覆剂，能够一定程度较低地抑制核粒子的凝聚，提高药物层积效率。 另一方面，作为片剂的制造方法，已知有直接压片法、颗粒压缩法等。在这些制造方法中，为了提高压缩成型性，已知使用羟丙基纤维素作为粘合剂。现有技术文献非专利文献非专利文献1:1chikawa H., Fukumori Y., Adeyeye C.M.1nt.J.pharm.，156，39-248 (1977)非专利文献2:1chikawa H., Aoyagi K., Fukumori Y., AAPS Journal, 7 (S2), 301(2005)
技术实现思路
然而，含有20°C下的浓度2%水溶液的粘度为2.0 2.9mPa.s的羟丙基纤维素作为粘合剂的涂覆剂在对粒径100 μ m以下的核粒子包覆造粒(层积)药物时，不能完全抑制核粒子的凝聚，另外，不是对核粒子逐一完全附着药物。另外，使用20°C下的浓度2%水溶液的粘度为2.0 2.9mPa*s的羟丙基纤维素而成的片剂有时引起崩解时间的延迟。通过减少结合剂的量，从而能够缩短崩解时间，但硬度降低，所以难以在高硬度下实现快速崩解性(即崩壊性)。因此，本专利技术的课题是提供一种适于得到核粒子的凝聚率更低且药物层积效率更高，并且片剂硬度、崩解性优异的片剂的粘合剂。本专利技术人等为了解决上述课题，反复进行了深入的研究，其结果得到20°C下的浓度2%水溶液的粘度为1.10 1.95mPa.s的羟烷基纤维素。而且，使用含有该羟烷基纤维素作为粘合剂的涂覆剂，对核粒子、特别是体积平均一次粒径为ΙΟΟμπι以下的核粒子尝试药物粒子的包覆后，其结果发现与使用含有20°C下的2%水溶液的粘度为2.0 2.9mPa*s的羟丙基纤维素作为粘合剂的涂覆剂的情况相比，核粒子的凝聚率更低且药物层积效率更高。另外，发现使用20°C下的浓度2%水溶液的粘度为1.10 1.95mPa.s的羟烷基纤维素作为粘合剂进行压缩成型而成的固体制剂与使用20°C下的2%水溶液的粘度为2.0 2.9mPa.s的羟丙基纤维素作为粘合剂进行压缩成型而成的固体制剂相比，具有充分的片剂强度和良好的崩解时间。本专利技术是基于这些见解进一步反复研究而完成的。S卩，本专利技术包括以下的内容。(I)一种羟烷基纤维素，其20°C下的浓度2%水溶液的粘度为1.10 1.95mPa.S。(I) 一种固体制剂，其含有上述(I)所述的羟烷基纤维素而成。(2 )如上述(2 )所述的固体制剂，其特征在于，上述固体制剂为片剂。(4)如上述(2) (3)中任一项所述的固体制剂，其特征在于，上述固体制剂中的羟烷基纤维素的含量为I 30重量％。(5)—种涂覆粒子，其特征在于，具有核粒子和包覆该核粒子的涂层，上述涂层含有20°C下的浓度2%水溶液的粘度为1.10 1.95mPa.s的羟烷基纤维素。(6)如上述(5)所述的涂覆粒子，其特征在于，上述核粒子的体积平均一次粒径为5 1000 μ mD(7)如上述(5) (6)中任一项所述的涂覆粒子，其特征在于，上述涂层中的羟烷基纤维素的含量为I 50重量％。(8)如上述(5) (7)中任一项所述的涂覆粒子，其特征在于，上述涂层进一步含有药物粒子。(9)如上述(8)所述的涂覆粒子，其特征在于，上述药物粒子的体积平均一次粒径比核粒子的体积平均一次粒径小。本专利技术的羟烷基纤维素能够使核粒子、特别是平均一次粒径为ΙΟΟμπι以下的核粒子几乎完全不凝聚且能够对核粒子逐一几乎完全地附着包覆药物粒子(提高药物层积效率)。另外，本专利技术的羟烷基纤维素能够提供具有充分的片剂强度和良好的崩解时间的片剂等固体制剂。附图说明图1是表示喷流层型涂覆装置的一个例子的示意图。图2是表示在各种喷雾压下的实施例4和比较例I 3的涂覆粒子的收率的图。图3是表示在各种喷雾压下的实施例4和比较例I 3的涂覆粒子的凝聚率的图。图4是表示在各种喷雾压下的实施例4和比较例I 3的涂覆粒子的药物层积效率的图。图5是表示在各种喷雾压下的实施例4和比较例I 3的喷雾液滴直径的图。具体实施例方式(羟烷基纤维素)对于本专利技术的羟烷基纤维素而言，20°C下的浓度2%水溶液的粘度为1.10 1.95mPa.s,优选为1.5 1.9mPa.S。若轻烧基纤维素的粘度变得过低,则显示结合力降低的趋势。另一方面，若羟烷基纤维素的粘度过高，则核粒子的凝聚增多，药物层积效率降低。羟烷基纤维素例如可通过使氢氧化钠作用于原料纤维素而制成碱性纤维素，然后使碱性纤维素与烯化氧发生取代反应而得到。取代反应后，可以在反应液中加入乙酸、盐酸等酸来中和氢氧化 钠，接着进行精制。通过该取代反应，从而纤维素的葡萄糖环单元中的-OH基的一部分或全部被-O- (R-O) m-H基取代。在此，R表示2价的烷基。m表示括号内的R-O的重复数且是I以上的自然数。羟烷基纤维素优选羟烷基(_ (R-O)m-H)的含量在40 80重量％的范围，更优选在53 78重量％的范围。应予说明，羟烷基的含量可根据基于USP24 (美国药典)的方法等求得。作为取代反应所使用的烯化氧，可举出环氧乙烷、环氧丙烷等。其中，本专利技术中优选使用环氧丙烷。如果使用环氧丙烷进行取代反应，则可得到羟丙基纤维素。制造本专利技术的羟烷基纤维素的方法没有特别限定。例如可举出以下的方法:作为成为原料的纤维素使用低分子量的纤维素进行制造的方法；通过将按通常的制造方法得到的羟烷基纤维素溶于水中使其凝胶化析出，分取上清液，除去水而制造的方法；等。(固体制剂)本专利技术的固体制剂是含有本专利技术的羟烷基纤维素而成的制剂。在本专利技术中，固体制剂是颗粒剂、片剂(包括糖衣片、薄膜包衣片、舌下片、口腔内崩解片)等，优选为片剂(包括糖衣片、薄膜包衣片、舌下片、口腔内崩解片)。通常，在固体制剂中含有有效成分(例如如果是医药品、农药则为药物、健康食品用有效成分)，另外可根据需要含有赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、缓释剂、基材、着色剂、PH调节剂、pH缓冲剂、表面活性剂、稳定剂、酸味料、香料、流化剂、清凉剂、甜味料、调味成分、甜味增强剂等添加剂。对于固体制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿部悟，加藤隆，
申请(专利权)人：日本曹达株式会社，
类型：
国别省市：