缓释释放片剂及其制备方法技术

提供了一种用于制备具有改善的稳定性和含量均匀性的缓释释放片剂的方法。所述方法包括首先通过制粒、干燥、研磨、混合和压制活性和非活性成分的混合物制备片芯。将四个包衣层应用于片芯：内层、肠溶衣层、活性层和外层。活性成分可以是四环素，比如多西环素；还记载了根据所述方法制备的缓释释放片剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
多西环素(doxycycline)是一类四环素广谱抗菌素，其用于治疗各种感染和病症，包括前列腺炎、鼻窦炎、梅毒、衣原体疾病和盆腔炎。多西环素可作为预防性抗生素，用于抗疟疾和炭疽、以及治疗疾病如莱姆病(Lyme disease)。四环素通过阻止氨酰RNA结合核糖体而干扰革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的蛋白质合成。其作用为抑菌(防止细菌生长)而不是杀死细菌(杀菌)。多西环素用于获得抗生素作用的剂量通常为IOOmg和50mg。在比较高的剂量下，多西环素同时具有抗炎和抗微生物作用。多西环素以及其它四环素类除了具有抗生素性质之外，还都具有其它治疗用途。例如，已知多西环素抑制胶原蛋白破坏酶如胶原酶、明胶酶和弹性蛋白酶的活性。其胶原酶抑制活性已经用于治疗牙周病。再例如，多西环素可以抑制细菌痤疮丙酸杆菌(bacteriumP.acnes)产生的脂肪酶，从而降低参与炎症的游离脂肪酸利用率。多西环素也可以通过降低细胞因子水平以便保护滤泡壁的完整性而减少炎症。因此，在较低剂量下，多西环素也可利用其抗炎作用来治疗皮肤病症，如酒糟鼻和慢性痤疮。药物的片剂形式是熟知的。因为其容易制备和运输、消费者容易贮存且贮存稳定的时间长，所以片剂是一种给药的理想方式。延迟释放或缓释释放技术通常用在片剂和胶囊剂中，使得它们缓慢溶解和随时间推移释放药物。因为缓释释放片剂比即时释放制剂服用次数更少且在血流中保持稳定的药物水平，该技术很有利。在延迟释放片剂中，可以将活性药物组分(API)埋入不溶性物质的基质中，以便药物溶解必须找到基质中的穿孔出口。其它药物包入基于聚合物的片剂中，该片剂一侧具有激光钻孔，且另一侧具有多孔膜。胃酸进入多孔膜，由此推动药物穿出激光钻孔。随后，全部药物剂量释放到系统中，而聚合物容器保持完整，之后正常消化排泄。在某些缓释释放制剂中，药物溶解到基质中，基质物理溶胀形成凝胶，使得药物穿过凝胶外表面排出。`一种已知的延迟释放片剂可以具有设计用于延迟释放的中央片芯，如具有肠溶衣的活性成分和速释外层(包括基质中包含活性成分的包衣)的片剂。然而，缓释释放片剂的常见困难是贮存稳定性，比如片剂裂化和含量均匀性。因此，期望用于制备具有改善贮存性质的延迟释放片剂的新方法。专利技术简述一方面，本专利技术的实施方案涉及一种制备缓释释放片剂的方法，其包括:(a)湿法制粒第一部分的活性成分和至少一种非活性成分，得到湿颗粒；(b)干燥该湿颗粒；(C)研磨所得干颗粒；(d)混合研磨的颗粒与至少一个外相；(e)压制该混合物，形成片芯；(f)用至少一个内包衣层包衣片芯，所述内包衣层至少包含第一聚合物和第一增塑剂；(g)用至少一个肠溶衣层包衣上述内包衣层包衣片，所述肠溶衣层包含至少一种肠溶材料；(h)用至少一个活性层包衣所述肠溶衣层包衣片，所述活性层包含第二部分的至少一种活性成分、第二聚合物和第二增塑剂；和(i)用至少一个外包衣层包衣上述活性层包衣片，所述外包衣层至少包含第三聚合物和第三增塑剂；其中步骤(h)包括通过混合约一小时制备包含活性成分、第二聚合物和第二增塑剂的均匀悬浮液，且将该均匀悬浮液喷雾到包衣片上约二十小时，其中在喷雾期间连续混合所述均匀悬浮液。在另一个方面，本专利技术的实施方案涉及一种制备缓释释放多西环素片剂的方法，其包括:(a)湿法制粒约10至12%wt%多西环素和约88_90%的至少一种填充剂或粘合剂，得到湿颗粒；(b)干燥该湿颗粒；(C)研磨所得干颗粒；(d)混合研磨的颗粒与至少一种助流剂和至少一种润滑剂，形成混合物，(e)压制该混合物，形成片芯，片芯重量为约55wt%的缓释释放片重量；(f)用至少一个内包衣层包衣片芯，所述内包衣层包含第一聚合物和第一增塑剂，其中所述内包衣层占缓释释放片剂重量的约2wt% ；(g)用包含至少一种肠溶材料的肠溶衣层包衣所述内包衣层包衣片，所述肠溶衣层占缓释释放片剂重量的约7wt% ；(h)用至少一个活性层包衣所述肠溶层包衣片，所述活性层包含多西环素和含有第二聚合物和第二增塑剂的包衣材料，其中多西环素与包衣材料的比例为约1:1，并且其中所述多西环素占缓释释放片剂的重量的约22% ;和(i)用至少一个外包衣层包衣所述活性层包衣片，所述外包衣层至少包含第三聚合物和第三增塑剂，其中所述外包衣层占缓释释放片剂的约4wt% ；其中步骤(h)包括通过混合约一小时制备包含多西环素、第二聚合物和第二增塑剂的均匀悬浮液，且将该均匀悬浮液喷雾到肠溶层包衣片上约二十小时，其中在喷雾期间连续混合所述均匀悬浮液。在另一个方面，本专利技术的实施方案涉及一种通过包括如下步骤的方法制备的缓释释放片剂:(a)湿法制粒第一部分的活性成分和至少一种非活性成分，得到湿颗粒；(b)干燥该 湿颗粒；(C)研磨所得干颗粒；(d)混合研磨的颗粒与至少一个外相；(e)压制该混合物，形成片芯；(f)用至少一个内包衣层包衣所述片芯，所述内包衣层至少包含第一聚合物和第一增塑剂；(g)用至少一个肠溶衣层包衣上述内包衣层包衣片，所述肠溶衣层包含至少一种肠溶材料；(h)用至少一个活性层包衣所述肠溶衣层包衣片，所述活性层包含第二部分的至少一种活性成分、第二聚合物和第二增塑剂；和(i)用至少一个外包衣层包衣上述活性层包衣片，所述外包衣层至少包含第三聚合物和第三增塑剂；其中步骤(h)包括通过混合约一小时制备包含活性成分、第二聚合物和第二增塑剂的均匀悬浮液，且将该均匀悬浮液喷雾到肠溶衣层包衣片上约二十小时，其中在喷雾期间连续混合所述均匀悬浮液。本专利技术的其它方面、特征和优点将由下述公开内容而变得显而易见，所述内容包括专利技术的详细说明及其优选的实施方案和附加权利要求书。专利技术详述除非另有定义，所有本文使用的技术术语和科技术语具有与如本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。另外，本文使用的某些术语具有如在说明书中规定的含义。必须指出，除非上下文另有清楚的规定，本文和附加权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数涵义。根据本专利技术，提供一种用于制备缓释释放片剂的方法，其包括片芯，该片芯包含活性成分，和如下四个包衣层的延迟释放(DR)部分:内包底衣层、肠溶衣层、包含活性成分的即释(IR)部分的活性层、和外包衣层。这样的制剂能够同时即释和延迟释放活性成分。在一个实施方案中，片芯包含约IOmg的化学修饰的四环素(CMT)，如多西环素作为API，且活性层包含约30mg的API。如此得到的缓释释放片剂提供约40mg的API，IR:DR的比例为约3:1。根据本专利技术，一种制备如上缓释释放片剂的方法，其包括:(a)湿法制粒第一部分的活性成分和至少一种非活性成分，得到湿颗粒；(b)干燥湿颗粒；(C)研磨所得干颗粒；(d)混合研磨的颗粒与至少一个外相；(e)压制该混合物，形成片芯；(f)用至少一个内包衣层包衣所述片芯，所述内包衣层至少包含第一聚合物和第一增塑剂；(g)用至少一个肠溶衣层包衣上述内包衣层包衣片，所述肠溶衣层包含至少一种肠溶材料；(h)用至少一个活性层包衣所述肠溶衣层包衣片，所述活性层包含第二部分的至少一种活性成分、第二聚合物和第二增塑剂；和(i)用至少一个外包衣层包衣上述活性层包衣片，所述外包衣层至少包含第三聚合物和第三增塑剂；每个方法步骤都更详细地描述如下。提 供具本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：桑德兰·塞居拉，卢多维克·比萨尔，让皮埃尔·埃切加赖，
申请(专利权)人：高德美国际公司，
类型：
国别省市：