一种4-氯吡咯并吡啶的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种合成4-氯吡咯并吡啶的新方法，属于化学合成技术领域。该方法以2-氨基吡啶，2-氯乙醛为初始原料，以水，二氯甲烷，三氯氧磷等为溶剂，经过缩合，环化，氧化，氯代共四步反应，得到目标产品4-氯吡咯并吡啶，并经液相色谱、核磁谱图、质谱进行数据表征，表明本发明专利技术合成的最终产品为4-氯吡咯并吡啶，纯度为98~99%，收率为60~68%，而且本发明专利技术工艺路线段短，生产周期短，简化了合成工艺，降低了合成成本；合成工艺中避免了危险品的使用，安全可靠；后处理方法全部采用过滤，简单便捷，进一步降低了成本，具有很好的工业化生产的前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学合成
，涉及。
技术介绍
4-氯吡咯并吡啶是一种重要的医药中间体，是FMS的酶抑制剂，受体调节剂，也是制备治疗疼痛，肿瘤疾病，神经性病变，炎症等疾病的药物的原料药。近些年来，一系列含有氮杂吲哚结构的新药被发现，市场上对该类中间体的需求日益增大。文献《有机化学通讯》(OrganicLetters, 11(6)，1357-1360; 2009)报道了一种7-氮杂吲哚的合成方法，是以2-氨基-3-甲基吡啶为起始原料与二碳酸二叔丁酯合成3-甲基吡啶2-氮叔丁氧羰基，然后在丁基锂的作用下合成7-氮杂吲哚。文献《生物有机和药物化学通讯》(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter, 20 (11), 3216-3218;2010)报道了 4-氯吡咯并吡啶的合成方法，该方法采用7-氮杂吲哚为原料，经过三步合成4_氯吡咯并吡啶。但该文献中采用具有较高危险性的丁基锂为原料，给4-氯吡咯并吡啶的合成带来了不安全隐患，而且其工艺路线不安全，工艺周期长，合成成本高，收率较低。
技术实现思路
本专利技术目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种工艺路线安全，工艺周期短，合成成本低、收率高的合成4-氯吡咯并吡啶的新方法。本专利技术合成4-氯吡咯并吡啶的方法，包括以下工艺步骤: (1)氮-(2-氯乙基)卩比唳-2-亚胺的合成 以水为溶剂，将2-氨基吡啶与2-氯乙醛以1:广1:3的摩尔比，于1(T25°C下搅拌反应Γ3小时，得到氮-(2-氯乙基)吡啶-2-亚胺的水溶液；反应液直接用于下一步反应，无需进一步纯化； (2)7-氮杂吲哚的合成 以水为溶剂，使氮-(2-氯乙基)吡啶-2-亚胺与乙酸钠以1:2 1:5的摩尔比，于8(Tl00°C搅拌反应5 10小时，冷却至1(T25°C，生成的沉淀经过滤，烘干，得到7-氮杂吲哚； (3)7-氮杂吲哚氮氧化物间氯苯甲酸盐的合成 以二氯甲烷为溶剂，将7-氮杂吲哚与间氯过氧苯甲酸以1:2 1:5的摩尔比混合，搅拌反应3飞小时，生成的沉淀经过滤，烘干，得到7-氮杂吲哚氮氧化物间氯苯甲酸盐； (4)4-氯吡咯并吡啶的合成 将7-氮杂吲哚氮氧化物间氯苯甲酸盐溶解到三氯氧磷(既是溶剂也是反应物)中，于8(Tl00°C搅拌反应1(Γ16小时，蒸去多余的溶剂三氯氧磷，冷却至(TlO°C，(T5°C的冰水淬灭，继续搅拌2(Γ30分钟，用氢氧化钠固体调pH至扩10，过滤，固体用水洗涤，干燥，用乙醇重结晶，得到纯品4-氯吡咯并吡啶。其合成路线如下:权利要求1.，包括以下工艺步骤: (1)氮-(2-氯乙基)卩比唳-2-亚胺的合成 以水为溶剂，将2-氨基吡啶与2-氯乙醛以1:1 1:3的摩尔比，于10 25°C下搅拌反应I 3小时，得到氮-(2-氯乙基)吡啶-2-亚胺的水溶液； (2)7-氮杂吲哚的合成 以水为溶剂，使氮-(2-氯乙基)吡啶-2-亚胺与乙酸钠以1:2 1:5的摩尔比，于80 100°C搅拌反应5 10小时，冷却至10 25°C，生成的沉淀经过滤，烘干，得到7-氮杂吲哚； (3)7-氮杂吲哚氮氧化物间氯苯甲酸盐的合成 以二氯甲烷为溶剂，将7-氮杂吲哚与间氯过氧苯甲酸以1:2 1:5的摩尔比混合，搅拌反应3 5小时，生成的沉淀经过滤，烘干，得到7-氮杂吲哚氮氧化物间氯苯甲酸盐； (4)4-氯吡咯并吡啶的合成 将7-氮杂吲哚氮氧化物间氯苯甲酸盐溶解到三氯氧磷中，于80 100°C搅拌反应10 16小时，蒸去多余的溶剂三氯氧磷，冷却至O 10°C，用O 5°C的冰水淬灭，继续搅拌20 30分钟，用氢氧化钠固体调pH至9 10，过滤，固体用水洗涤，干燥，用乙醇重结晶，得到纯品4-氯吡咯并吡啶 。全文摘要本专利技术提供了一种合成4-氯吡咯并吡啶的新方法，属于化学合成
该方法以2-氨基吡啶，2-氯乙醛为初始原料，以水，二氯甲烷，三氯氧磷等为溶剂，经过缩合，环化，氧化，氯代共四步反应，得到目标产品4-氯吡咯并吡啶，并经液相色谱、核磁谱图、质谱进行数据表征，表明本专利技术合成的最终产品为4-氯吡咯并吡啶，纯度为98~99%，收率为60~68%，而且本专利技术工艺路线段短，生产周期短，简化了合成工艺，降低了合成成本；合成工艺中避免了危险品的使用，安全可靠；后处理方法全部采用过滤，简单便捷，进一步降低了成本，具有很好的工业化生产的前景。文档编号C07D471/04GK103193774SQ201310158058公开日2013年7月10日 申请日期2013年5月2日 优先权日2013年5月2日专利技术者张晶 申请人:白银万汇生化科技有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4?氯吡咯并吡啶的合成方法，包括以下工艺步骤：（1）氮?（2?氯乙基）吡啶?2?亚胺的合成以水为溶剂，将2?氨基吡啶与2?氯乙醛以1:1～1:3的摩尔比，于10～25℃下搅拌反应1～3小时，得到氮?（2?氯乙基）吡啶?2?亚胺的水溶液；（2）7?氮杂吲哚的合成????以水为溶剂，使氮?（2?氯乙基）吡啶?2?亚胺与乙酸钠以1:2～1:5的摩尔比，于80～100℃搅拌反应5～10小时，冷却至10～25℃，生成的沉淀经过滤，烘干，得到7?氮杂吲哚；?（3）7?氮杂吲哚氮氧化物间氯苯甲酸盐的合成以二氯甲烷为溶剂，将7?氮杂吲哚与间氯过氧苯甲酸以1:2～1:5的摩尔比混合，搅拌反应3～5小时，生成的沉淀经过滤，烘干，得到7?氮杂吲哚氮氧化物间氯苯甲酸盐；（4）4?氯吡咯并吡啶的合成将7?氮杂吲哚氮氧化物间氯苯甲酸盐溶解到三氯氧磷中，于80～100℃搅拌反应10～16小时，蒸去多余的溶剂三氯氧磷，冷却至0～10℃，用0～5℃的冰水淬灭，继续搅拌20～30分钟，用氢氧化钠固体调pH至9～10，过滤，固体用水洗涤，干燥，用乙醇重结晶，得到纯品4?氯吡咯并吡啶。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张晶，
申请(专利权)人：白银万汇生化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：