使环叔胺类烷基化的连续方法技术

描述了用于使得叔胺类烷基化的连续方法，且特别涉及使得用于制备具有高纯度的环季铵盐的环叔胺类季铵化的连续方法。

【技术实现步骤摘要】
使环叔胺类烷基化的连续方法描述本专利技术涉及使得叔胺类烷基化的连续方法，特别地，本专利技术涉及使得用于制备具有高纯度的环季铵盐的环叔胺类季铵化的连续方法。专利技术背景文献中已知几种季铵盐且用于不同
其制备通常包括使叔胺类烷基化作为最终步骤，而大部分这些制备方法需要长反应时间。例如，US2,956,062描述了用于使环叔胺类(N-取代的3-吡咯烷醇类)烷基化的分批合成方法，通过与过量的烷基化试剂在适合的溶剂例如乙醚或乙酸乙酯中反应来进行。该反应需要几小时且甚至几天才能完成。US3,813,441描述了用于由具有长链的脂族胺类生产季脂族氯化铵（quaternaryaliphaticammonium）的连续方法，通过与氯甲烷和碱金属氢氧化物的水溶液在低沸点溶剂和压力下进行，该反应的副产物氯化钠必须通过过滤连续除去。EP0288857描述了用烷基卤按照1:3－1:8的摩尔比、在升压(至多27.5巴)下使叔胺类季铵化的无溶剂方法。US5,041,664描述了用烷基氯使长链叔胺类在金属氧化物的不均匀催化下季铵化的连续方法。US5,491,240描述了用作衣物柔顺剂和/或皮肤或毛发调理剂的季铵化合物的制备方法。该制备方法包括使叔胺类季铵化，其中分步骤加入所述烷基化试剂。反应时间约为10小时。EP0869114描述了用于使酯-胺类季铵化的分批方法，其需要至少24小时的反应时间。得到的季铵化合物用于软化应用。WO2011/091197描述了季铵化的N,N-二烷氨基乙基(甲基)丙烯酸酯类的制备方法，其用作阳离子絮凝剂聚合物的中间体。该制备方法包括用于使N,N-二烷基乙基(甲基)丙烯酸酯类季铵化的两相法，其中从槽型反应器中连续取出包含产物的相。一些环季铵盐，例如下式的噻托溴铵(化学名：1α,2β,4β,7β)-7-[(羟基-二-2-噻吩基乙酰基)氧基]-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓-三环[3.3.1.02,4]壬烷溴化物)以商标销售；下式的格隆溴铵(化学名：3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基吡啶鎓溴化物)以商标销售；和下式的异丙托溴铵(化学名：[8-甲基-8-(1-甲基乙基)-8-氮鎓双环[3.2.1]辛-3-基]-3-羟基-2-苯基-丙酸酯)以商标销售；它们是已知的具有不同应用的抗胆碱药，主要用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)。其制备通常包括使相应的环叔胺类烷基化作为最终步骤，但大部分这些制备方法需要长反应时间和进一步纯化以达到适合的药用级。例如，US5,610,163描述了噻托溴铵及其类似物的制备方法，通过使相应的溶于二氯甲烷/乙腈的环叔胺类与溴甲烷的乙腈溶液在室温下反应24小时来进行。对有效改善的方法，特别是制备环季铵化合物的有效连续方法仍然存在需求。我们目前已经发现使环叔胺类、特别是用于生产药用级所需的具有高纯度的环季铵化合物的环叔胺类连续烷基化的方法比已知的季铵化方法更有效。本专利技术的描述本专利技术的目的是用于使环叔胺类连续烷基化的方法，包括：-将环叔胺在适合的溶剂或溶剂混合物中的溶液和任选溶于适合的溶剂或溶剂混合物的烷基化试剂连续进料入连续流动反应器；-维持温度在20-140℃；-收集包含纯环季铵化合物的溶液；-分离纯环季铵化合物。本专利技术的方法允许直接得到具有高纯度的环季铵化合物，无需任何进一步纯化步骤。此外，该方法提供了超过已知方法的几个额外的优点，例如更好的反应控制、更好的反应温度控制和易于按比例放大为更大的生产量。就本专利技术的目的而言，环叔胺和环季铵化合物分别是以下通式的化合物其中R是直链或支链C1-C12烷基；R1是直链或支链C1-C3烷基；X是卤原子或碳酸根、硫酸根或三氟甲磺酸根；且A是形成带有氮原子的任选取代的单环、双环或三环的基团。在式(I)和(II)的化合物中，R的优选含义是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基；特别优选甲基和异丙基。在式(II)的化合物中，R1的优选含义是甲基、乙基、丙基和异丙基，特别优选甲基。在式(I)和(II)的化合物中，所述环选自任选取代的单环，其具有4－7个原子，除所连接的氮原子外，还任选包括1或2个选自N、O和S的杂原子；任选取代的双环，其具有6－9个原子，除所连接的氮原子外，还任选包括1或2个选自N、O和S的杂原子；和任选取代的三环，其具有8－12个原子，除所连接的氮原子外，还任选包括1或2个选自N、O和S的杂原子。特别优选的单环、双环和三环的实例是下式的环和相应的季铵盐其中R、R1和X具有上述含义，且Y选自(环)烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、(环)烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(环)烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、(环)烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基和杂芳基烷基羰基氧基的取代基。在本专利技术特别优选的实施方案中，Y是选自(环)烷基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基和杂芳基烷基羰基氧基。取代基Y的特别优选含义的实例是下式的基团：其中R2、R3和R4相同或不同，是氢；羟基；羟基烷基，优选羟基甲基；苯基；环烷基，优选环戊基；和杂芳基，优选噻吩基。具体实例是用于本专利技术方法的所述烷基化试剂是式R1X的化合物，其中R1和X具有上述含义。优选所述烷基化试剂是式R1X的化合物，其中X是选自Cl、Br和I的卤原子，更优选X是Br。用于本专利技术方法的烷基化试剂的实例是氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、氯乙烷、溴乙烷、碘乙烷、氯正丙烷、溴正丙烷、碘正丙烷、氯异丙烷、溴异丙烷和碘异丙烷。特别优选氯甲烷、溴甲烷和碘甲烷，更优选溴甲烷。本专利技术方法目的的特征在于使用适合的溶剂或溶剂混合物来溶解环叔胺和另外任选的所述烷基化试剂。溶剂的选择是达到期望效果即高转化率和高纯度的关键。申请人已经进行了几种实验以将转化率达到最大化，同时维持最终化合物的高纯度水平，并且发现通过使用极性无质子溶剂达到了更好的效果，所述极性无质子溶剂选自选自酰胺类、腈类和亚砜类，例如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜。极性无质子溶剂用于制备根据本专利技术方法的目的季铵化的环叔胺的溶液。所述烷基化试剂可以以净的形式或作为在适合溶剂中的溶液形式使用。所述溶剂可以是不同溶剂或用于溶解环叔胺的相同溶剂。当本专利技术方法目的中所述烷基化试剂作为溶液使用时，优选溶剂是不同于用于溶解胺的溶剂的极性无质子溶剂。乙腈是用于制备用于本专利技术方法的所述烷基化试剂的溶液的特别优选的。用于溶解环叔胺的特别优选的溶剂是二甲基乙酰胺、二甲亚砜和N-甲基吡咯烷酮。更优选用于溶解环叔胺的N-甲基吡咯烷酮和用于溶解所述烷基化试剂的乙腈的组合。可以将环叔胺溶液和作为净或溶液形式的所述烷基化试剂分别导入连续流动反应器，或者，作为可替代选择，可以将环叔胺溶液和作为净或溶液形式的所述烷基化试剂预混合，然后导入连续流动反应器。反应温度在20－200℃，优选40－85℃。必须适当调整流速以得到反应混合物在连续流动反应器中的最佳停留时间，目的在于完成反应。所用的流速和压力范围是反应模型的特征。例如，就CorningAdvancedFlowG1而言，典型地，流速范围在1－30g/min，压力范围在1－20巴。本专利技术的方法特别用于制备抗胆碱药，例如噻托溴铵、格隆溴铵和异丙托溴铵本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于使环叔胺类连续烷基化的方法，包括：?将环叔胺在适合的溶剂或溶剂混合物中的溶液和任选溶于适合的溶剂或溶剂混合物的烷基化试剂连续进料入连续流动反应器；?维持温度在20?200℃；?收集包含纯环季铵化合物的溶液；?分离纯环季铵化合物；其中所述环叔胺类和环季铵化合物分别是以下通式的化合物其中R是直链或支链C1?C12烷基；R1是直链或支链C1?C3烷基；X是卤原子或碳酸根、硫酸根或三氟甲磺酸根；且A是形成带有氮原子的任选取代的单环、双环或三环的基团，所述环选自任选取代的单环，其具有4－7个原子，除所连接的氮原子外，还任选包括1或2个选自N、O和S的杂原子；任选取代的双环，其具有6－9个原子，除所连接的氮原子外，还任选包括1或2个选自N、O和S的杂原子；和任选取代的三环，其具有8－12个原子，除所连接的氮原子外，还任选包括1或2个选自N、O和S的杂原子。FDA00002423208600011.jpg

【技术特征摘要】
2011.12.22 EP 11195419.41.用于使环叔胺类连续烷基化的方法，包括：-将环叔胺在适合的溶剂或溶剂混合物中的溶液和任选溶于适合的溶剂或溶剂混合物的烷基化试剂连续进料入连续流动反应器；-维持温度在20-200℃；-收集包含纯环季铵化合物的溶液；-分离纯环季铵化合物；其中所述适合的溶剂或溶剂混合物是选自酰胺类、腈类和亚砜类的极性非质子溶剂；其中所述环叔胺类是以下单环、双环或三环的化合物：环季铵化合物是以下通式的化合物：其中R是直链或支链C1-C12烷基；R1是直链或支链C1-C3烷基；X是卤原子或碳酸根、硫酸根或三氟甲磺酸根；且Y是选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基和杂芳基烷基羰基氧基的取代基。2.权利要求1的方法，其中R是C1-C4烷基。3.权利要求2的方法，其中R是甲基或异丙基。4.权利要求1的方法，其中R1是甲基。5.权利要求1的方法，其中Y选自烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基和杂芳基烷基羰基氧基。6.用于使环叔胺类连续烷基化的方法，包括：-将环叔胺在适合的溶剂或溶剂混合物中的溶液和任选溶于适合的溶剂或溶剂混合物的烷基化试剂连续进料入连续流动反应器；-维持温度在20-200℃；-收集包含纯环季铵化合物的溶液；-分离纯环季铵化合物；其中所述适合的溶剂或溶剂混合物是选自酰胺类、腈类和亚砜类的极性非质子溶剂；其中所述环叔胺类是以下单环、双环或三环的化合物：环季铵化合物是以下通式的化合物：其中R是直链或支...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·梅雷乌，M·莫罗索利，M·佩塞基尼，A·斯普雷亚菲科，
申请(专利权)人：百福微生物有限公司，
类型：发明
国别省市：