本发明专利技术涉及适于体内正电子发射断层扫描(PET)成像的包含放射性标记的c-Met结合肽的成像剂组合物。所述c-Met结合肽用放射性同位素18F标记。还公开了药物组合物、所述试剂和组合物的制备方法，以及使用该组合物体内成像的方法，特别是用于癌症控制。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及适于体内正电子发射断层扫描(PET)成像的包含放射性标记的C-Met结合肽的成像剂组合物。所述c-Met结合肽用放射性同位素18F标记。还公开了药物组合物、所述试剂和组合物的制备方法，以及使用该组合物体内成像的方法(特别是用于癌症诊断)。
技术介绍
肝细胞生长因子(HGF)，亦称为离散因子(scatter factor, SF)，是与多种生理过程(例如伤口愈合和血管发生)有关的生长因子。HGF与其受体(c-Met)相互作用的高亲和力相互作用牵涉肿瘤生长、侵袭和转移。Knudsen等已经综述了 HGF和c_Met在前列腺癌中的作用，以及对成像和治疗可能的暗示。WO 03/057155 中描述了用于诊断和治疗的标记的抗-met抗体。已表明C-Met在许多人上皮来源的癌症中涉及肿瘤生长、侵袭和转移。大多数癌表达c-Met，且已在下列癌症中检测到c-Met的表达相对于正常组织升高:肺癌、乳腺癌、直肠结肠癌、胰腺癌、头颈癌、胃癌、肝细胞癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑素瘤和众多肉瘤。在直肠结肠癌(CRC)中，已在发育异常的隐窝病灶(疾病的最早期瘤前病变)中检测到c-Met的过度表达。在头颈部鳞状细胞癌中，据报道大约80%的原发肿瘤表达或过度表达c-Met。在前列腺癌的骨转移中，据报道c-Met在80%以上的骨转移中过度表达。正常情况下，c-Met在上皮细胞中表达，以旁分泌的方式被间充质衍生的HGF激活。正常细胞中c-Met的激活为瞬时事件，并且被紧密调控。然而，在肿瘤细胞中，c-Met可具有组成型活性。在癌症中，异常的c-Met刺激可通过如下实现:c-Met扩增/过度表达、激活的c-Met突变(例如结构变更)、通过产生自分泌信号传导环路获得自主生长控制。此夕卜，c-Met受体的缺陷性下调也将促成细胞膜中异常的c-Met表达。尽管c_Met的过度表达为HGF依赖性的(自分泌/旁分泌)，但突变导致的结构变更为HGF非依赖性的(例如胞外结构域丢失)。WO 2004/078778公开了结合c-Met或包含c-Met和HGF的复合物的多肽或多聚体肽构建体。描述了约10种不同结构类型的肽。WO 2004/078778公开了可用用于体外和体内应用的可检测标记或用于治疗应用的药物标记的肽。可检测标记可为:酶、荧光化合物、光学染料、顺磁性金属离子、超声造影剂或放射性核素。WO 2004/078778的优选标记陈述为放射性或顺磁性的，并最优选包含通过金属螯合剂螯合的金属。WO 2004/078778陈述了其中的放射性核素可选自:18F、1241、1251、1311、1231、77Br、76Br、99mTc、51Cr、67Ga、68Ga、47Sc、167Tm、141Ce、111In, 168Yb,175Yb, 140La,90Y,88Y, 153Sm, 166Ho, 165Dy,166Dy,62Cu,64Cu,67Cu,97Ru, 103Ru,186Re, 203Pb,211Bl212Bl2l3Bl2i4BdKic19Pcul17mSrKi49PnKl6lTlKi77Liu198Ai^199AutjTO 2004/078778 陈述了(62页)用于诊断目的的优选放射性核素为:64Cu、67Ga、68Ga、99mTc和111In,特别优选"mTc。WO 2008/139207公开了 17-30个氨基酸的c_Met结合环肽，其用适于利用波长600-1200 nm的绿至近红外光对哺乳动物身体体内成像的光学报道分子(reporter)成像部分标记。所述c-Met结合肽包含氨基酸序列:Cysa-Xl-Cysc-X2-Gly-Pro-Pro-X3-Phe-Glu-Cysd-Trp-Cysb-Tyr-X4-X5-X6 ； 其中 X1 为 Asn、His 或 Tyr ；X2 为 Gly、Ser、Thr 或 Asn ；X3 为 Thr 或 Arg ；X4 为 Ala、Asp、Glu、Gly 或 Ser ；X5 为 Ser 或 Thr ；X6 为 Asp 或 Glu ； 并且Cysa_d各自为半胱氨酸残基，使得残基a和b以及c和d环化形成两个独立的二硫键。WO 2008/139207的光学报道分子优选花菁染料。WO 2009/0 16 180 公开了与 WO 2008/1 39207 中 c-Met 结合环肽相似的c-Met结合环肽，其中光学报道分子为苯并吡喃It (benzopyrylium)染料。WO 2008/139207 和 WO 2009/016180 的试剂陈述为可用于体外和体内光学应用，特别是人体的体内光学成像。直肠结肠癌的光学成像为优选应用。
技术实现思路
本专利技术涉及适于正电子发射断层扫描(PET)体内成像的包含18F-放射性标记的c-Met结合肽的成像剂组合物。c-Met结合肽通过赖氨酸(Lys)残基标记。所述成像剂组合物优选遏抑存在的未标记C-Met结合环肽的水平。其为有利的，这是因为18F-标记的cMBP为放射性示踪剂，以极低的化学浓度存在和给予，因此，如果不除去，否则存在的未标记cMBP将大量化学过剩。已经确定其对PET的体内成像应用是重要的，这是因为否则未标记的cMBP在体内与18F-标记的cMBP有效竞争c-Met结合位点。因此其对摄取和因此的体内信号-背景比具有有害作用。该问题在现有技术中未见报道，这是由于例如当c-Met结合肽用光学报道分子染料标记时，有关标记肽的化学量显著超过用于PET的化学量，因此未出现竞争问题。本专利技术成像剂组合物还克服了先前未认识到的问题，其中放射性标记的cMBP肽遭受与多种材料包括滤器的粘附问题。提供可溶性组合物，这意味着可制备18F-标记的cMBP放射性示踪剂并对其进行无菌过滤而无滤器吸附造成的放射性示踪剂的显著损失。专利技术详沭 在第一方面，本专利技术提供包含18F-放射性标记的c-Met结合环肽的成像剂，其中所述c-Met结合环肽为式I的18-30聚体环肽:Z1-EcMBP]-Z2 (I) 其中: cMBP具有式II:-(A)x-Q-(A1)y- (II) 其中Q为氨基酸序列(SEQ-1):-Cysa-Xl-Cysc-X2-Gly-Pro-Pro-X3-Phe-Glu-Cysd-Trp-Cysb-Tyr-X4-X5-X6-其中 X1 为 Asn、His 或 Tyr ； X2 为 Gly、Ser、Thr 或 Asn ；X3 为 Thr 或 Arg ；X4 为 Ala、Asp、Glu、Gly 或 Ser ；X5 为 Ser 或 Thr ；X6 为 Asp 或 Glu ； 以及Cysa_d各自为半胱氨酸残基，使得残基a和b以及c和d环化形成两个独立的二硫键； A和A’独立地为除Cys外的任何氨基酸，条件是存在A和A’中的至少一个并且为Lys ； X和y独立地为数值0-13的整数，且经选择使得 = 1-13 ； Z1连接在cMBP的N-末端，并且为H或Mig ; Z2连接在cMBP的C-末端，并且为OH、OBc或Mig， 其中为生物相容性阳离子； 各Mk独立地为代谢抑制基团，代谢抑制基团为抑制或遏抑cMBP肽体内代谢的生物相容性基团； 其中cMBP在A本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·B·伊韦逊，R·布哈拉，B·英德雷沃尔，G·格特沃尔德森，
申请(专利权)人：通用电气健康护理有限公司，
类型：
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。