作为ＰＥＴ放射性示踪剂的１８Ｆ－标记叶酸制造技术

本发明专利技术涉及新的１８Ｆ－叶酸放射药剂，其中氟－１８共价连接至叶酸或其衍生物的谷氨酸部分，其制备方法，以及其在诊断和监测癌症和炎性疾病和自身免疫病的疗法中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的18F-叶酸放射药剂，其中氟-18共价连接至叶酸或其衍生物的谷氨酸部分，其制备方法，以及其在诊断和监测癌症和炎性疾病和自身免疫病及其治疗中的用途。
技术介绍
用于递送效应物部分比如诊断或治疗试剂的细胞特异性靶向是广泛研究的领域并且引起非侵入性诊断和/或治疗的医学应用的发展。尤其是，在应用发射电磁辐射的放射性物质比如 射线或光子或发出辐射的粒子的核医学过程和治疗领域中，需要将这些放射性物质选择性地区域化在靶向细胞或组织中以实现用于造影特定组织的高信号强度，用其评价疾病和/或监测治疗效果，或者实现用于递送适当剂量的离子化辐射至指定患病场所的高辐射剂量，而不在其它组织例如健康的组织中构成辐射伤害风险。因此，关键是测定和评价细胞特异性结构，尤其是在肿瘤(也即癌症)或炎性疾病和自身免疫病情况下的结构，比如受体、抗原、半抗原等，其能够通过各自的生物学媒介物特定靶向。叶酸受体(FR)已被确认为上述结构之一。FR是高-亲和力(KD < 10_9M)膜结合蛋白质。在一般组织和器官中FR-表达高度受限于仅一些器官(例如肾，肺，脉络丛，和胎盘)，其中它大致在上皮细胞的腔表面发生并因此不受循环中的叶酸供给。FR-α频繁地过度表达在各式各样的特定细胞类型上，比如上皮肿瘤(例如卵巢，子宫颈，子宫内膜，乳腺， 结直肠，肾，肺，鼻咽)，而FR-β频繁地过度表达在白血病细胞中(大约70%急性髓性白血病(AML)都为FR-β阳性)。因此，两者都可以用作用于选择性肿瘤-靶向的有价值肿瘤标记物(Elnakat and Ratnam, Adv. Drug Deliv. Rev. 2004 ；56 :1067-84)。此夕卜，FR-β 异形体已在活化的(但是并不是静息的)巨噬细胞上发现。活化的巨噬细胞牵涉于炎性病理学状况中，例如类风湿关节炎，银屑病，克罗恩病，溃疡性结肠炎，全身性红斑狼疮，动脉粥样硬化，糖尿病，骨关节炎，肾小球性肾炎，感染，等。文献报告了一些临床前研究，其涉及用于检测/区域化炎症位置的叶酸类成像试剂以及这些疾病的叶酸受体靶向疗法。最近，已公开的临床研究报告在患有类风湿关节炎的患者中使用 FolateScan 的成像研究结果(Turk et al.，Arthritis and Rheumatism 2002,45,1947-1955 ；Paulos et al. , Adv. Drug Deliv. Rev. 2004, 56,1205-1217 ；Chen et al. , Arthritis Research & Therapy 2005, 7, 310-317 ；Hattori et al., Biol. & Pharm. Bull. 2006,29,1516-1520 ；Chandraseka et al. , J.Biomed. Mat. Res. Part A 2007,82, 92-103 ；Varghese et al. , Mol.Pharmaceutics 2007,4,679-685 ；Low et al. Discovery and development of folic-acid-based receptor targeting for imaging and therapy of cancer and inflammatory diseases 2008,41,120-129 ；Matteson et al., Clinical and Experimental Rheumatology 2009,27,253-259)。因此，在过去15年中集中研究了叶酸(基于通过苯甲酰基氨基部分缀合至谷氨酸的蝶啶骨架)及其衍生物，其作为递送治疗和/或诊断试剂至带有叶酸受体的细胞群体的靶向试剂以便实现治疗和/或诊断试剂在上述细胞中相对普通细胞的选择性浓缩。已知并且已被(临床前)临床上评价的各种叶酸衍生物和共轭物，包括叶酸放射药剂(Leamon and Low, Drug Discov. Today 2001 ；6 :44-51 ；US 4，276，280)，氟化叶酸化疗剂(US 4，6 , 090)，含化疗剂的叶酸-共轭物(Leamon and Reddy, Adv. Drug Deliv. Rev. 2004 ；56 :1127-41 ；Leamon et al, Bioconjugate Chem. 2005 ；16 :803-11)，含蛋白和蛋白毒素的叶酸-共轭物(Ward et al, . J. Drug Target. 2000 ；8 :119-23 ；Leamon et al, J. Biol. Chem. 1993；268 :24847-54 ；Leamon and Low, J. Drug Target. 1994 ；2 :101-12)， 含反义寡聚核苷酸的叶酸-共轭物(Li et al, Pharm. Res. 1998 ； 15 :1540-45 ；Zhao and Lee, Adv. Drug Deliv. Rev. 2004 ；56 :1193-204)，含脂质体的叶酸-共轭物(Lee and Low, Biochim. Biophys. Acta-Biomembr. 1995 ；1233 :134-44 ；Gabizon et al, Adv. Drug Deliv. Rev. 2004 ;56 :1177-92)，含半抗原分子的叶酸-共轭物(Paulos et al, Adv. Drug Deliv. Rev. 2004 ；56 :1205-17)，含 MRI 造影剂的叶酸-共轭物(Konda et al, Magn. Reson. Mat. Phys. Biol. Med. 2001 ；12 :104-13)等。叶酸放射药剂可以特别用于对癌症和炎性疾病和自身免疫病治疗的改善的诊断和评价。其可以包括治疗反应的评价和/或预测并因此包括辐射剂量测定法的改善。适于放射成像的典型造影术是本领域已知的，包括正电子发射断层摄影(PET)，平面或单光子发射计算机化断层摄影(SPECT)成像，γ照相技术，闪烁技术，等。PET和SPECT都使用放射性示踪剂来对特选靶标位点进行成像、测绘和测量活性。 但是，PET使用需要邻近回旋加速器的正电子发射核素，SPECT使用通过发生器系统可获得的单光子发射核素，其可以使得SPECT的使用更方便。然而SPECT提供比PET更低的敏感性，并且除了少量方法外缺少定量方法。在PET的情况下，正电子湮灭引起511keV两束γ 射线，这为发展成熟的定量方法提供基础。因此，PET是最复杂功能成像技术之一，其评价配体或代谢性底物在脑和其它器官中的区域摄取和亲和力并从而提供基于代谢活性的成像手段。例如，其通过将正电子发射同位素给予受试者，并且随着其发生放射性衰变通过PET 扫描仪检测正电子/电子湮灭导致的Y射线来实现。选择适用于PET的宜同位素时需要考虑的因素包括允许在给药至患者之前任选在药学上可接受的载体中制备诊断组合物的正电子-发射同位素的充足半衰期，以及产生允许通过PET扫描进行体外测量的足够活性的充足剩余半衰期。另外，适本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式Ｉ化合物，其中Ｐ是蝶酰基团或其衍生物，Ｘａ，Ｘｂ相互独立地是Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ，Ｒａ，Ｒｂ相互独立地是Ｈ或直链或支化的Ｃ１－Ｃ１２烷基，Ｃ３－Ｃ６环烷基，Ｃ５－Ｃ１４芳基或Ｃ５－Ｃ１４杂芳基，其相互独立地是未经取代的或被至少一个ＣＮ、Ｈａｌ或ＮＯ２取代而其中嵌入的非相邻ＣＨ２基团中的一个或多个可以独立地用－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｏ－、－ＣＯ－ＮＲ’－、－ＳＯ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－替换，其中Ｒ’是Ｈ或Ｃ１－Ｃ６烷基；和Ｚ１，Ｚ２相互独立地是Ｈ或１８Ｆ，条件是Ｚ１和Ｚ２之一是１８Ｆ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP08166356.92008年10月10日1.式I化合物，2.根据权利要求1的化合物，具有式II3.根据权利要求1的化合物，具有式Ilia、IIlb、IVa或IVb，4.根据任一前述权利要求的化合物，其中R1和&相互独立地是H，烷基，-OR’，-NHR'， 其中R’代表H或C1-C6烷基。5.根据任一前述权利要求的化合物，其中R3是H，甲酰基，C1-C12烷基或C1-C12烷酰基。6.根据任一前述权利要求的化合物，其中民是礼甲酰基，或甲基。7.根据任一前述权利要求的化合物，其中R4是H，甲酰基，亚硝基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或C1-C6烷酰基。8.根据任一前述权利要求的化合物，其中礼是礼甲酰基，或甲基。9.根据任一前述权利要求的化合物，其中&是H，C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，C1-C12烷酰基，(C1-C12烷氧基)羰基，或(C1-C12烷基氨基)羰基。10.根据任一前述权利要求的化合物，其中&是H。11.根据权利要求1的化合物，具有式Va，Vb,Via或VIb，12.根据权利要求1的化合物，具有式Vila，VIIb，VIIa或Vlllb，13.根据权利要求1至12的化合物用于在体外或在体内对表达叶酸受体的...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·施布利，
申请(专利权)人：默克及其合伙人公司，
类型：发明
国别省市：CH