结构式为（I）的四环三萜类化合物紫菀酮型三萜astatarone?C（1）、astatarone?G（2）和astatarone?H（3），式中R为以它们为活性成分的抗乙肝药物组合物，它们的制备方法，它们在制备防治乙型肝炎病毒药物中的应用，以及在制备保肝食品和保健品中的应用。试验结果发现，本发明专利技术的化合物具有较好的抗HBV活性，可用于制备抗乙型肝炎病毒的药物。为寻找抗乙型肝炎病毒药物提供了新的来源。本发明专利技术的提取分离方法可控性和重现性较好，成本较低，操作较方便。
【技术实现步骤摘要】
:本专利技术属于药物
，具体地，涉及一些新的紫菀酮型三萜，以其为有效成分的药物组合物，其作为乙型肝炎病毒抑制剂，其制备方法及其在制备抗乙型肝炎病毒药物、保健品和食品中的应用。
技术介绍
:乙型病毒性肝炎，简称乙肝，是一种由乙型肝炎病毒(HBV)感染机体后所引起的疾病，分急性和慢性两种，严重危害人类身体健康，影响人们生活质量。乙型肝炎病毒是一种嗜肝病毒，主要存在于肝细胞内并损害肝细胞，引起肝细胞炎症、坏死、纤维化。HBV感染呈世界性流行，全球约20亿人曾感染过HBV，每年发生5000万例新感染，每年约有100万人死于HBV感染所致肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌。据世界性卫生组织报道，其中3.5亿人为慢性感染者。我国是世界上乙肝感染最严重的国家，于2006年进行的乙型肝炎流行病学调查结果表明，我国1-59岁人群乙肝表面抗原携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg携带率为0.96%，据此推算，我国现有·的慢性HBV感染者约9300万人，其中有症状需要治疗的活动性乙型肝炎患者约为2000多万。因此，抗乙型肝炎病毒治疗药物的研究和开发引起了世界各国医药界的高度重视。乙肝的治疗在目前仍是世界性的医学难题，尽管国内外早已开发出包括干扰素、拉米夫定、恩替卡韦等乙肝治疗药物，但这些药物价格较高，治愈率却不高。故开发更安全、有效、廉价的治疗乙肝的药物，具有良好的市场前景。例如:中国医学科学院和北京协和医学院药物研究所对五味子粗提物和7种主要木脂素类成分的药理活性进行深入研究，根据其构效关系，已经研制出两个治疗慢性病毒性肝炎的新药联苯双酯(DDB)和双环醇(bicyclol),目前已经在全国范围内使用。这是由我国自主研发的一类新药，为从中药出发研发新药提供了宝贵经验。[林国强，赵骞，朱晨，张培，周珮，史训龙，具有生物活性的联苯环辛烯类木脂素衍生物，专利申请号:201010182446.2]。紫毙为菊科植物紫毙Aster tataricus L.f.的干燥根和根莖,其性辛温,味苦，归肺经，具有润肺下气、消痰止咳之功效，用于痰多喘咳、新久咳嗽、劳嗽咳血等症；为常用中药，且药用资源丰富。目前已经从紫菀中分离得到了 88个化合物，其类型包括三萜及其苷、肽类、香豆素、蒽醌、黄酮、有机酸、酚类及留醇等[Zhao，S.M.;Kuang, B.;Peng, ff.ff.; He, ff.J.; Xu, H.Μ.; Ji, C.J.; Han, J.; Zheng, Y.Q.; Song, ff.ff.; Tan, N.H.，Chemicalprogress incyclopeptide-containing traditional medicines cited in Chinesepharmacopoeia, Chinese Journal of Chemistry，2012，30，1213-1225]。经现代医学研究发现，紫菀具有抗肿瘤、抗氧化、抗菌、祛痰镇咳等药理作用[侯海燕，陈立，董俊兴，紫菀化学成分及药理活性研究进展，中国药学杂志，2006，41 (3)，161-163]。其中的肽类化合物可能是使其具有抗肿瘤作用的关键成分，近年又新发现肽类化合物还具有免疫抑制活性[Shenj Y.; Luoj Q.; Xuj H.M.; Gong, F.Y.; Zhou, X.B.; Sunj Y.; Wuj X.F.; Liuj W.; Zengj G.Z.;Tanj N.H.;Xu,Q., Mitochondria-dependent apoptosis of activated T lymphocytesinduced by astin C，a plant cyclopeptide, for preventing murine experimental colitis, BiochemicalPharmacology, 2011, 82, 260 - 268]。紫毙中的另一类主要成分紫毙酮三職，现从植物中只报道了 9 个[Sawai, S.; Uchiyama, H.;Mizuno, S.; Aoki, T.; Akashi,T.;Ayabe, S.-1.;Takahashi, T., Molecular characterization of an oxidosqualenecyclase that yields shionone, a unique tetracyclic triterpene ketone of Astertataricus, FEBS Letters, 2011, 585, 1031-1036; Zhou, ff.B.; Tao, J.Y.; Xu, H.M.; Chen, K.L.; Zeng, G.Z.; Ji, C.J.; Zhang, Y.M.; Tan, N.H., Three new antiviral triterpenes fromAster tataricus, Zeitschrift fur Naturforschung B, 2010，65b, 1393-1396],却可能是使紫菀具有祛痰镇咳作用的关键成分。卢艳花等对紫菀的祛痰镇咳作用进行了系统的实验研究发现，从紫菀中分得的紫菀酮和表木栓醇以300mg/kg剂量给予小鼠分别表现出明显的祛痰镇咳作用[卢艳花，戴岳，王峥涛，徐珞珊，紫菀祛痰镇咳作用及其有效部位和有效成分，中草药，1999，30 (5)，360-362]。刘可越等在实验中证明紫菀酮可显著抑制氨水所致的小鼠咳嗽[刘可越，张铁军，高文远，陈海霞，郑毅男，紫菀化学成分的研究，中药化学研究与药物创新-中华中医药学会中药化学分会2006年度学术研讨会论文集]。紫菀酮型三萜类化合物的提取分离有一定的特点，该类天然产物主要来源于紫毙属植物[Ng, T.B.; Liu, F.; Lu, Y.; Cheng, C.H.; Wang, Z., Antioxidant activity ofcompounds from the medicinal herb Aster tataricus.Comparative Biochemistry andPhysiology C, 2003, 136，109 - 115]，且极性较小，常与油脂和色素混在一起，使其在分离时常被作为杂质处理。另外由于该类化合物结构变化较小，因此分布范围较为集中，且薄层层析后硫酸显色呈土黄色，在紫菀属植物中易与其它成分区分，在分离纯化时可充分利用这些特点。现有技术中，从紫菀属植物中分离紫菀酮型三萜类化合物已公开发表如下方法:(1)醇提水沉法，紫菀属植物紫菀的根和根茎经甲醇或乙醇回流提取，回收甲醇或乙醇至一定浓度得粗结晶，再用其醇溶液反复重结晶得到紫菀酮型三萜紫菀酮(shionone)[毛秋兰，何作民，紫菀中紫菀酮提取工艺的研究，临床医学工程，2009，16 (7)，102-103]。(2)超临界CO2萃取，紫菀属植物紫菀的根和根茎经粉碎后用超临界CO2萃取得到含紫菀酮型三萜紫菀酮(shionone)的 粗提物[莫尚志，黄星，超临界CO2萃取紫菀中紫菀酮的工艺研究，中药材，2004，27 (9),676-678]。(本文档来自技高网...
【技术保护点】
下述结构式（I）所述的紫菀酮型三萜astatarone?C(1)、astatarone?G(2)和astatarone?H(3)或其药理学上容许的盐。其中FDA00002959536800011.jpg,FDA00002959536800012.jpg
【技术特征摘要】
1.下述结构式(I)所述的紫毙酮型三胳astataroneC(I)、astatarone G(2)和astatarone H(3)或其药理学上容许的盐。2.如权利要求1所述的紫菀酮型三萜，其特征在于所述的紫菀酮型三萜以紫菀属植物为原料提取分离而得。3.制备权利要求1所述紫菀酮型三萜的方法，取紫菀属植物的根和根茎，经干燥、粉碎后，用甲醇回流充分提取；将甲醇浸膏加水混悬后，依次用乙酸乙酯和正丁醇充分萃取；乙酸乙酯部分反复用硅胶、S^hadex LH-20、RP-18、HPLC色谱方法分离纯化并结合TLC检测，即得紫菀酮型三萜。4.制备权利要求1所述紫毙酮型三職astataroneC(I)、astatarone G(2)和astatarone H(3)的方法，取紫菀属植物的根和根茎，经干燥、粉碎后，用甲醇回流提取3次，每次1-3小时，提取液经减压浓缩得甲醇浸膏；将甲醇浸膏加水混悬后，依次用乙酸乙酯和正丁醇充分萃取，等体积各萃取三次，回收溶剂得到乙酸乙酯部分、正丁醇部分和水部分；将乙酸乙酯部分经硅胶100-200目柱层析，用氯仿洗脱，得氯仿段；将氯仿段经硅胶100-200目柱层析，用100:0-8:1的石油醚/丙酮洗脱，结合TLC检测方法，根据紫菀酮型三萜极性的不同合并为6个组分Fr.1-Fr.6 ；以下的每一步骤都须结合TLC检测方法来进行分离纯化，其中的组分Fr.4 (石油醚/丙酮20:1)经硅胶200-300目柱层析，以30:1-10:1石油醚/丙酮为洗脱剂梯度洗脱初步除去色素和油脂，并把该部分分为三个组分Fr.4-1-Fr.4-3 ;Fr.4_2经Sephadex LH-20柱(氯仿/甲醇1:1)进...
【专利技术属性】
技术研发人员：谭宁华，周文兵，曾广智，徐会敏，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：
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