本发明专利技术涉及一种阿莫西林化合物及该化合物和克拉维酸钾的药物组合物，所述的药物组合物为口服常释制剂。本发明专利技术所述的阿莫西林化合物为一种结晶化合物，该结晶化合物具有如下结构式，其使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。本发明专利技术的新晶型化合物具有改善的稳定性和溶解性。采用该结晶化合物制得的阿莫西林克拉维酸钾具有较好的稳定性。采用该结晶化合物制得的阿莫西林克拉维酸钾口服常释制剂可实现同步释放的目的，体外溶出优良，其生物利用度高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体的说，涉及一种阿莫西林化合物及该化合物和克拉维酸钾的药物组合物。
技术介绍
阿莫西林/克拉维酸钾，其化学名分别为:(2S，5R，6R)-3，3- 二甲基-6- [ (R)-㈠-2-氨基-2- (4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物和(Z) - (2S，5R) -3- (2-羟亚乙基)_7_氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钾。阿莫西林/克拉维酸钾复方制剂为阿莫西林和克拉维酸钾两种成分组成，是临床常见的广谱耐酶高效的重症感染一线抗感染用药。其中，阿莫西林为广谱青霉素类β_内酰胺类半合成抗生素，作用机制是抑制细菌细胞壁的合成，具有快速的杀菌作用，对大多数革兰氏和阳性菌和阴性菌有效，但易被β_内酰胺酶降解；克拉维酸钾为β_内酰胺酶抑制齐U，其本身只有微弱的抗菌活性，能控制大量对青霉素和头孢菌素有耐药性的微生物中的β-内酰胺酶的活性位点而使其失活，从而具有强大广谱内酰胺酶抑制作用。两者联合使用，可拮抗β -内酰胺酶对阿莫西林的破坏作用，以提高治疗效果。本品的抗菌谱与阿莫西林相同，且有所扩大。对产酶金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌及肠球菌均具良好作用，对某些产β_内酰胺酶的肠肝菌科细菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脆弱拟杆菌等也有较好抗菌活性。本品对耐甲氧西林葡萄球菌及肠杆菌属等产染色体介导I型酶的肠杆菌科细菌和假单胞菌属无作用。据报导，阿莫西林/克拉维酸钾本品对胃酸稳定，口服吸收良好，食物对本品的吸收无明显影响。空腹口服本品375mg(阿莫西林250mg和克拉维酸125mg),阿莫西林于1.5小时达血药峰浓度(Cmax)，约为5.6mg/L，血消除半衰期(tl/2b)约为I小时，8小时尿排出率为50% 78% ;克拉维酸的药动学参数与单用时相同，正常人口服克拉维酸125g后I小时达血药峰浓度(Cmax)，约为3.4mg/L。蛋白结合率为22% 30%。血消除半衰期(tl/2b)为0.76 1.4小时，8小时尿排出率约为46%。两者口服的生物利用度分别为97%和75%。本品耐酸、耐酶，适用于产酶流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌所致的下呼吸道感染、中耳炎、鼻窦炎；产酶金黄色葡萄球菌和产酶肠杆菌科细菌如大肠杆菌、克雷伯菌属所致的呼吸道、尿路和皮肤软组织感染等；亦可用于肠球菌所致的轻中度感染。本品也可用于敏感不产酶菌所致的上述各种感染。目前，国内外已批准上市的阿莫西林/克拉维酸钾复方比例有2: 1、4: I和7: I ;市售除无菌粉注射剂外，尚有干糖浆剂、片剂(普通片、咀嚼片、分散片)、颗粒剂、干混悬剂等口服剂型。如CN101 890005A公开了一种阿莫西林/克拉维酸钾肠溶制剂组合物及其制备方法，主要由阿莫西林、克拉维酸钾及适当辅料制成。CN101897701A公开了一种阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法，其为(a)阿莫西林120 135份，克拉维酸钾40 45份，微晶纤维素27 32份，交联羧甲基纤维素钠I 3份，微粉硅胶I 3份，硬脂酸镁2 4份；(b)将阿莫西林制粒后，按照4: I的质量比，与克拉维酸钾混合，构成主料；(c)将辅料微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠(ADS)与微晶纤维素按照等量递加法混匀，再与主料等量递加投入混合机内混合36 70分钟；(d)将混后粉进行压片。CN101502511A提供了一种阿莫西林/克拉维酸钾8:1片及其制备方法。该阿莫西林/克拉维酸钾8:1片剂，是以质量可控性、混合均匀度好的阿莫西林/克拉维酸钾(8:1)中间混合原料为主药来源，这样使得阿莫西林/克拉维酸钾8:1片制备工艺简单，质量可控性好、稳定性好，而且成型生产成本低。但是由于阿莫西林微溶于水，而克拉维酸钾则极易溶于水，采用常规的组成的工艺制成的口服常释剂型会导致如果克拉维酸钾释药速率合适，阿莫西林就会释放不出来；而阿莫西林释药速率合适的话，就会控制不住克拉维酸钾的释放，而导致克拉维酸钾的突释。为此，现有技术中出现了 一些缓释制剂，如CN102861015A提供了一种稳定的阿莫西林克拉维酸钾缓释制剂。由速释层和缓释层组成，含阿莫西林和克拉维酸钾的重量比为1000: 62.5，其中阿莫西林在速释层和缓释层的比例为1: 1，克拉维酸钾全部在速释层，其中药用辅料由下述组分及重量百分比组成:缓释层含阿莫西林:缓释材料:润滑剂:粘合剂为500: 140-150: 5-10: 16: 23 ;速释层含阿莫西林:克拉维酸钾:崩解剂:润滑剂:包衣粉为62.5: 30-60: 6-10: 40-80。CN1634044A也公开了一种新型缓释药物三层片剂，含阿莫西林三水合物、克拉维酸钾以及药学上可接受的赋形剂或载体，层I为速释层，含阿莫西林三水合物和克拉维酸钾；层2为速释层，含有部分阿莫西林三水合物；层3为缓释层，含有其余部分阿莫西林三水合物；缓释层中除含有一般要用辅料外，还含有缓释材料羟丙甲纤维素E30，以解决微溶性药物阿莫西林和水溶性药物克拉维酸钾同步释放的问题。上述双层缓释制剂或三层缓释片剂的缺点在于其制备对设备要求过高，难以工业化生产，且双层缓释片在制备过程会导致片剂硬度过大，影响药物释放，上下双层片连接面则难以释放出药物。而且由于阿莫西林在水中微溶，造成药物体外溶出度差，导致其生物利用度低。本专利技术人长期致力于原料药阿莫西林和克拉维酸钾、以及它们的口服常释制剂的研究中，在对原料药阿莫西林进行了大量的研究后，通过改变结晶的条件，得到了一种新的不同于现有技术的阿莫西林新晶型，该晶型具有改善的溶解性和稳定性。而在随后进行的口服常释制剂的研究中更加惊喜地发现采用该新晶型阿莫西林与克拉维酸钾和药用辅料制备而成的口服常释制剂可实现同步释放的目的，溶出度也得到了明显的改善，从而完成了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种阿莫西林化合物，该阿莫西林化合物为结晶化合物，是一种不同于现有技术的阿莫西林新晶型，该晶型具有改善的溶解性和稳定性。本专利技术的第二目的在于提供所述的阿莫西林化合物的制备方法，该方法简单可行，易于操作。本专利技术的第三目的在于提供一种上述阿莫西林化合物和克拉维酸钾的药物组合物，所述的药物组合物为口服常释制剂，该口服常释制剂可实现同步释放的目的，体外溶出优良，其生物利用度高。为实现本专利技术的第一目的，本专利技术采用如下技术方案:一种式(I)所示的阿莫西林化合物，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（I）所示的阿莫西林化合物，????????????????式（I）其特征在于，所述的阿莫西林为阿莫西林结晶化合物，该结晶化合物使用Cu?Kα射线测量得到的X?射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。FDA00002943025800011.jpg
【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的阿莫西林化合物，2.权利要求1所述的阿莫西林化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤: 1)将阿莫西林原料药加入到10 15°C的水中，用盐酸调节pH值至1.0 3.0，得到阿莫西林的水溶液； 2)向阿莫西林的水溶液中加入正丙醇/四氢呋喃的混合溶液； 3)加毕，搅拌下滴加浓度为10% 12%的NH3-H2O调节pH值至5.0 5.1，析出晶体，控制温度I 8°C，养晶I 2h后抽滤，滤饼依次用纯化水、丙酮洗涤，干燥，得到所述的阿莫西林化合物。3.根据权利要求2所述的阿莫西林化合物的制备方法，其特征在于，步骤I)中所述的阿莫西林原料药与水的质量体积比为lg: 10 20ml。4.根据权利要求3所述的阿莫西林化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述正丙醇/四氢呋喃的混合溶液与步骤I)的阿莫西林原料药的体积质量比为3 8ml:1g ;其中，所述的正丙醇/四氢呋喃的混合溶液中正丙醇和四氢呋喃的体积比为1:5 1:8。5.根据权利要求2所述的阿莫西林化合物的制备方法，其特征在于，步骤3)所述搅拌的搅拌速度为250 350r.mirT1。6.一种阿莫西林和克拉维酸钾的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有权利要求I所述的阿莫西林化合物或权利要求2-5任意一项所述的制备方法制得的阿莫西林化合物。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为口服常释制齐U，所述的口服常释制剂由a)药物活性成分阿莫西林和克拉维酸钾；和b)药用辅料组成；所述药物...
【专利技术属性】
技术研发人员：闫晓晔，
申请(专利权)人：四川省惠达药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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