储存含有铝佐剂的疫苗的方法技术

本发明专利技术涉及用于装载和储存含有吸附在铝佐剂上的抗原的疫苗组合物的方法，所述方法(a)包括(i)将所述组合物装进容器；和(ii)用尤其起塞子作用的装置封闭所述容器，所述装置与所述组合物进行接触的表面用含氟聚合物如TeflonTM包被；和/或(b)将所述组合物装入容器，其中所述容器的内表面用聚合的硅氧烷包被。含氟聚合物或聚合的硅氧烷的使用优化了储存后吸附的抗原的稳定性。在一个特定的实施方案中，所述抗原是乙型肝炎表面抗原且所述铝佐剂是氢氧化铝氧化物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于降低和/或减缓已经被吸附在铝佐剂上的抗原的解吸的方法，以及其产品-即包含吸附在铝佐剂上的抗原的疫苗组合物和用于该组合物的容器的组合，所述容器具有特定特征。大量抗原能够吸附在铝佐剂上，特别是在中性pH或在接近中性的pH，这是必须被施用于哺乳动物包括人的组合物天然所需的pH。如果佐剂的量使得当两种化合物混合在一起时抗原实际上可以以最佳量吸附在佐剂上，那么最大程度的吸附是非常频繁地实现的。然而，随着时间的推移，取决于环境条件，吸附的抗原的百分比(吸附率)可能降低，且该解吸可能构成不稳定因素。可以影响吸附的抗原的百分比(吸附率)的已知环境条件包括，例如，pH的变化(甚至轻微的变化)，和可以与第一种抗原竞争佐剂上的吸附位点的一种或多种介质成分或一种或多种额外的抗原的添加。常规地，将即用的多剂量疫苗组合物装入小瓶，例如，用塑料塞封闭的玻璃小瓶。同样，可以将单一剂量的疫苗组合物装入单剂量小瓶或即用注射的注射器中，以标准的方式，所述小瓶或注射器由含有疫苗的蓄池(reservoir)、在其远端封闭蓄池的柱塞和用于施用的装置如在其近端连接的针组成。根据可替代的标准填充模式，也可以将疫苗剂量装入无针注射器中，操作者在注射时可以向所述无针注射器添加独立包装的针。注射器的蓄池通常由玻璃或塑料制成，柱塞或塞子在没有特别层压的情况下简单地由塑料如氯丁基聚合物或溴丁基聚合物制成。标准的玻璃或塑料注射器由，例如，Becton-Dickinson ；Gerresheimer AG, Schott AG,德国；Nuova Ompi srl,意大利 JPWest Pharma/Daykio 销售。为了便于滑动，柱塞或塞子可能已经浸溃在水包硅氧烷乳剂中，使得在其表面形成硅氧烧膜。标准的柱塞/塞子例如由Helvoet, Stelmi和West Pharma销售；它们中的一些已经用娃氧烧膜包被而销售(参见来自West Pharma的B2)。无论用于储存的容器和用于封闭该容器的装置，在注射时的施用包括使用注射器和滑动柱塞或塞子/柱塞组合，使得疫苗被递送。专利技术概述我们现在已经发现，容器本身的材料以及用于封闭该容器的装置的材料可以影响吸附率。我们观察到，取决于是否以垂直或水平位置储存注射器，当储存在相同的条件下并持续相同的时间期间(数天至数月)时，含有用铝佐剂佐剂化的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)且作为单一剂量装入用标准塞子封闭的标准注射器中的疫苗组合物经历了不同的吸附率。用小瓶也已经看到了相同的现象。不同的储存位置的实际后果是，垂直储存的蓄池中含有的疫苗没有与塞子接触，而水平储存的蓄池中的组合物和塞子之间有接触。在特定时间期间后，测定HBsAg的吸附水平，观察到，对于水平储存的蓄池中含有的HBsAg的吸附水平低得多。对于我们这表明，标准塞子的材料(氯丁基或溴丁基聚合物)是导致吸附下降的原因。这个问题的解决方案是，防止佐剂化的疫苗组合物和由促成吸附降低的材料制成的塞子之间的接触，或使用由不促成吸附降低的材料制成的塞子。在一个实施方案中，本专利技术包括使用用含氟聚合物的膜(如Teflon 或Teflon 样物质(如来自Helvoet Pharma的Omniflex 或来自West Pharma的Fluorotec ))包被的塞子的方法和装置，这降低或消除由塞子引起的解吸。专利技术详述 在一个方面，本专利技术包括用于降低和/或减缓在储存过程中初始吸附在铝佐剂上的抗原的解吸的第一种方法，所述方法包括(i)用含有初始吸附在铝佐剂上的抗原的疫苗组合物装入容器，和(ii)用起塞子作用的装置封闭容器，所述装置与所述组合物可接触的表面用含氟聚合物包被。换言之，本专利技术涉 及用于填充和储存含有吸附在铝佐剂上的抗原的组合物的第一种方法，其包括(i)用疫苗组合物填充容器；和(ii)用起塞子作用的装置封闭容器，所述装置与所述组合物可接触的表面用含氟聚合物包被。以类似的方式，本专利技术还涉及起塞子作用的装置用于封闭含有疫苗组合物的容器的用途，所述疫苗组合物包含吸附在铝佐剂上的抗原，所述装置与所述组合物可接触的表面用含氟聚合物包被。容器可以是，例如，小瓶或注射器的蓄池。这也适用于下文描述的本专利技术的所有其他方面。疫苗组合物可以是液体或固体，例如，冻干的。冻干组合物可以具有粉末的外观。在注射给患者时，用适当的药物溶液重构冻干组合物。这也适用于下文描述的本专利技术的所有其他方面。根据本领域的常规实践和出于本文的目的，可以理解的是，“吸附的抗原”或“初始吸附的”并不意味着，实际吸附100%的抗原。这些术语仅仅意味着，吸附大量抗原。这也适用于下文描述的本专利技术的所有其他方面。如上文提及的，装置可以是由，例如，氯丁基或溴丁基聚合物制成的塑料装置。用含氟聚合物处理该标准装置；具体而言，可以使它经受用含氟聚合物的层流处理，该层流处理在整个装置上，或至少在装置与组合物可接触的表面上进行。层流处理使得沉积非常薄的含氟聚合物层(例如，膜)成为可能。如将理解的，包被表面的面积可能超过与组合物可接触的表面。事实上，在一个实施方案中，用含氟聚合物包被装置的整个表面。对于本专利技术中的用途，含氟聚合物可以是，例如，聚四氟乙烯(PTFE)、聚四氟丙烯(PTFP)、氟化乙烯丙烯(FEP，六氟丙烯和四氟乙烯的共聚物)、聚氯三氟乙烯(PCTFE)、全氟烷氧基共聚物(PFA)、乙烯-四氟乙烯共聚物(ETFE)、聚(乙烯氯三氟乙烯)(ECTFE)、聚氟乙烯(PVF)或聚偏二氟乙烯(PVPF)。本文公开的方法/用途使得可能降低在给定温度下确定储存时间后吸附在铝佐剂上的抗原的解吸速度和/或解吸百分比(或解吸率)。解吸率可以如下表示:(非吸附抗原的量)/(组合物中存在的总抗原量)。通常，可以通过离心疫苗组合物(T(时间)=O和在实验结束时的样品)；回收含有解吸的抗原的上清液；然后通过使用根据抗原的性质选择的合适方法测定上清液中和整个疫苗中的抗原而定量解吸的部分而评价解吸率。根据抗原-佐剂相互作用的强/弱，解吸百分比(或解吸率)可以从一种抗原至另一种抗原变化。然而，认为与使用标准塞子的标准装载方法相比，解吸百分比(或解吸率)可以减少10至15或20% -在装载日期后I或2个月后测量所述减少。在该时间期间过程中，在+ 5至25°C的温度进行储存。如可以容易地理解的，吸附百分比(吸附率)可以容易地从解吸百分比(或解吸率)推导出。当装置不仅用于封闭容器而且用于递送容器中含有的组合物(如通过滑动注射器的柱塞)时，推荐将容器的内表面娃氧烧化。然而，已经观察到，在一些情况下，硅氧烷对于吸附可能是不利的。事实上，与在非硅氧烷化的容器中储存的组合物中观察到的解吸率相比，仅仅通过用水包硅氧烷乳剂表面处理而常规硅氧烷化的注射器中储存的组合物中观察到的解吸率可以更高。我们推测，尽管硅氧烷粘附到容器的内表面，但是它保持游离形式，并且摇动或搅拌后，可以从内表面流走并传递进入容器的内容物(疫苗组合物)中。我们现在已经发现，通过使用其中内表面用聚合的硅氧烷包被的容器可以解决该后者问题。通过用水包硅氧烷乳剂处理容器的内表面，随后为例如在270至330°C的温度加热容器30分钟而获得这样的容器。加热后，硅氧烷聚合在容器的内表面上，且因此不再能够与本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：I沙科纳，N伊克莱夫格里比，F龙佐恩，J蒂雷福特，S伦奇格拉夫，
申请(专利权)人：赛诺菲巴斯德有限公司，
类型：
国别省市：