三萜衍生物，其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一类三萜及其衍生物，其制备方法以及在预防和治疗病毒性肝炎中的用途，尤其是治疗和预防病毒性丙型肝炎。其中所述三萜及其衍生物如说明书所述结构式1和式2的化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物，其中的取代基和符号见说明书定义。

【技术实现步骤摘要】
三萜衍生物，其制备方法和用途
本专利技术涉及一类三萜及其衍生物，其制备方法以及在预防和治疗病毒性肝炎中的用途，尤其是治疗和预防病毒性丙型肝炎。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是一种颗粒状的单股正链RNA病毒，属于黄病毒科丙型肝炎病毒属。它的基因总长约含9600个核甘酸，包含两个位于端基的非编码序列和一个单一的开放读码框(openreadingframe,OPR)。这个开放读码框编码一个总长3010个氨基酸的多聚蛋白。丙肝病毒根据其序列的差异，可分为六种基因型-I，II，III，IV，V和VI型，其中基因I型在全球分布最广约占75%。每种基因型又分为不同的亚型，其中I型分为Ia和Ib亚型，Ia亚型在美国分布最广，Ib亚型在全球分布最广。不同基因型的丙肝病毒其氨基酸序列差异可达到其组成的30%，而同一基因型的不同亚型可达到5%-10%。由于RNA病毒在复制过程中的高突变，导致即使同一亚型的病人也会出现个体化的差异，因此每一亚型又可细分为不同的准种(quasispecies)。丙肝的开放读码框所表达出的多聚蛋白是一种不成熟蛋白，在翻译和后翻译加工过程中，被宿主细胞和病毒自身所表达的蛋白酶水解为结构蛋白和功能蛋白，其中结构蛋白包括核心、E1、E2、P7等，功能蛋白包括NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B等。结构蛋白E1和E2负责HCV病毒颗粒的组装，是HCV病毒的外层包装蛋白。丙肝病毒是一种血液病毒，主要存在于血液中，当血液循环流经肝脏时特异地感染肝细胞引发肝炎。丙肝病毒是以何种方式进入肝细胞的目前尚不清楚，仅确认它依赖于肝细胞膜表面的CD81受体和宿主细胞特异地识别并结合。然而人体大部分细胞的表面都存在CD81受体，而只有肝细胞能被感染，也就是说除CD81受体外，病毒进入还需其他未知的宿主蛋白起协同作用。病毒进入是病毒感染细胞的第一步，它可以和后续的病毒在感染细胞中的复制(第二步)以及新病毒从感染细胞中的释放(第三步)，通过HCV假病毒(HCVpp)人为分开，从而集中研究病毒进入这一步。HCVpp是丙肝的模拟病毒，其外层是HCV的包膜，内层的HCV基因组被HIV的基因组取代。这里HIV的基因组已被改造，其gp160包装基因被萤光基因取代，这样当HCVpp感染细胞后，释放出的HIV基因组连同萤光基因一起整合到宿主细胞染色体内，从而使感染细胞发出萤光，易于追踪，观察和测量。目前全球有丙肝患者约一亿七千万人，约占全球人口总数的3%，并且还以每年四百万人的速度增加(J.Hepatol.,31:3-8(1999))。和乙肝一样，中国也是丙肝大国，约有4000~5000万丙肝患者，占全球总患者人数的近四分之一。丙肝的临床症状呈多样化—从轻微肝炎，肝纤维化到肝硬化甚至肝癌。肝炎的肝脏损伤不是HCV病毒直接导致的，而是由于自身免疫系统和丙肝病毒交锋过程中导致正常肝组织纤维化的结果。大约有20%的慢性丙肝患者会在发病20年内发展成为肝硬化病人，一旦肝硬化病人就会以每年4%的几率发展成为肝癌(Moradpouretal.,SwissMedWkly,131:291-298(2001))。据统计将近85%的丙肝患者会转化为慢性肝炎，然后导致肝坏死和肝癌，其中在欧美国家约有50-75%的肝癌患者和三分之二的肝坏死患者就是由于丙肝导致的。美国FDA批准了几种抗丙肝药物，包括干扰素(interferons)，聚乙二醇修饰的干扰素(Pegylatedinterferons)，病毒唑(ribavarin)等。其中干扰素和聚乙二醇修饰的干扰素通过促进宿主细胞的抗病毒反应来抑制病毒的复制，是一类非特异性的，兼具抗肿瘤活性的蛋白药物，对丙型肝炎的治疗效果有限却副作用很明显(Hoofnagle,J.H.,Hepatology,35:S21-S29(2002))。病毒唑是一种核甘类前药，作用机制是干预细胞RNA的代谢，单独用于抗丙肝没有作用。目前标准的疗法是干扰素加病毒唑复合疗法，两者均为非特异性的抗丙肝药物，因此约有55-85%的丙肝病人对此疗法无反应或仅有少许反应(Fried,M.W.,RevGastroenterolDisord，4:S8-S13(2004))。目前还有几个正处在临床试验阶段丙肝候选药物，它们以HCV病毒的复制酶或蛋白酶为靶点(PawlotskyandMcHutchison,Hepatology,39:554-567(2003);DeFrancescoandMigliaccio,Nature,436:953-960(2005).)。此外是抗体药物，由于HCV病毒的外层包装蛋白含有两个高度可变区，使得病毒很容易逃脱了免疫作用而免于清洗。总之人们在抗丙肝药物研究上已付出了很多努力，但是收效甚微，因此急需寻找新的抗丙肝病毒药物。三萜类化合物是自然界中广泛存在的一类天然物，其结构特征包括A，B，C，D，E五个环30个碳原子(Hostettmann,K.,andMarston,A.Saponins;CambridgeUniversityPress:Cambridge,UK,(1995);Waller,G.R.,andYamasaki,K.Ed.,AdvancesinExperimentalMedicineandBiology,Saponinsusedintraditionalandmodernmedicine,PlenumPress:NewYork,(1996),Vol.404)。三萜类化合物由于其多种多样的生物和药理活性而引起越来越广泛的重视，比如白桦脂酸及其衍生物已经在临床试验中用作抗肿瘤和抗HIV药物(U.S.Pat.Nos.5,679,828;6,689,767;and6,369,109;andU.S.App.Pub.No.2004/0204389)；齐墩果酸是保护肝脏防止化学试剂损伤和防治HIV感染的有效成份(Liu,J.,JournalofEthnopharmacology,110:92-94(2005))；又如山楂酸，最近欧洲一家实验窒报道它能阻挡HIV病毒在体内传播，有效率达80%以上，但是三萜类化合物在丙型肝炎方面的生物活性至今未见报道。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供三萜类化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物，它们能够抑制肝炎病毒尤其是丙型肝炎病毒的感染。本专利技术的另一个目的是提供制备所述三萜及其衍生物或其药学上可接受的盐或它们的水合物的方法。本专利技术的另一个目的是提供所述的三萜衍生物或其药学上可接受的盐或它们的水合物用于预防或治疗肝炎优选丙型肝炎的用途。本专利技术的一个目的是通过具有下面结构式的化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物实现的，它们能够阻止或抑制肝炎病毒尤其是丙型肝炎病毒(HCV)进入细胞。本专利技术一方面提供了具有下面结构式1和式2的化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物：式1其中，虚线部分表示可有可无，即单键或双键；X和Y结合起来形成一个带有1-5个相同或不同取代基的五,六或七员环，其中所述取代基各自独立选自H，未取代的C1-C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷基，未取代的C1-C6烷氧基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷氧基，卤素，羧基，羟基，硝基，氰基，巯本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式结构式1和式2的化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物在制备用于预防或治疗需要的患者肝炎尤其丙型肝炎的药物中用途：其中，虚线部分表示可有可无，即单键或双键；X和Y结合起来形成一个带有1?5个相同或不同取代基的五,六或七员环，其中所述取代基各自独立选自H，未取代的C1?C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1?C6烷基，未取代的C1?C6烷氧基或被羟基、氨基或羧基取代的C1?C6烷氧基，卤素，羧基，羟基，硝基，氰基,?巯基，C1?C6硫烷基或NHR9’，其中R9’是H，未取代的C1?C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1?C6烷基；R1是C(O)R1’,?C1?C6烷基羟基,?C1?C6烷基氨基,?C1?C6烷基羧基,或C1?C6烷基磺酰基；其中R1’是H,OH,氨基,氰基,?未取代的C1?C12烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1?C12烷基,??OR10’或NHR10’,其中R10’各自独立选自未取代的C1?C12烷基、烯基、炔基、未取代或取代的C1?C12环烷基烷基、芳烷基或杂芳烷基、或被羟基、氨基或羧基取代的C1?C12烷基、烯基、炔基、未取代或取代的C1?C12环烷基烷基、芳烷基或杂芳烷基,单糖，寡糖或多糖，或者氨基酸；R2和R7各自独立选自H，卤素，羟基，氰基，硝基，巯基，C1?C6硫烷基，未取代的C1?C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1?C6烷基，氨基，NR11’R12’,其中R11’和R12’各自独立选自未取代的C1?C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1?C6烷基；R3，R4，R5，R6和R8各自独立选自H，未取代的C1?C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1?C6烷基，R9选自H，卤素，羟基，氰基，硝基，巯基，C1?C6硫烷基，羰基，肟基，未取代的C1?C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1?C6烷基；或其中R1为?NH?或?O?，m?=?1?6，R2代表采用1,4?连接的1,2,3?三氮唑，n?=?1?3，k?=?1?4，优选2，A代表取代或未取代的苯环，取代或未取代的哌嗪，三嗪，取代或未取代环己烷，其中可选的取代基包括C1?C6烷氧基，羟基，硝基或卤素。??FDA0000242413441.jpg,FDA0000242413442.jpg...

【技术特征摘要】
2011.11.22 CN 201110373224.31.下式结构式1和式2的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗患者丙型肝炎的药物中用途：其中，虚线部分表示可有可无，即单键或双键；X和Y结合起来形成一个带有1-5个相同或不同取代基的五或六元环，其中所述取代基各自独立选自H，未取代的C1-C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷基；R1是C(O)R1’，C1-C6烷基羟基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷基羧基,或C1-C6烷基磺酰基；其中R1’是H，OH,氨基,氰基，未取代的C1-C12烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C12烷基，-OR10’或NHR10’，其中R10’各自独立选自未取代的C1-C12烷基、烯基、炔基、未取代或取代的C1-C12环烷基烷基、芳烷基或杂芳烷基、或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C12烷基、烯基、炔基、未取代或取代的C1-C12环烷基烷基、芳烷基或杂芳烷基,单糖，寡糖或多糖，或者氨基酸；R2和R7各自独立选自H，羟基；R3，R4，R5，R6和R8各自独立选自甲基，R9选自H；或其中R1为-NH-或-O-，m＝1-6，R2代表采用1,4-连接的1,2,3-三氮唑，n＝1-3，k＝2-4，A代表取代或未取代的苯环，取代或未取代的哌嗪，三嗪，取代或未取代环己烷，其中可选的取代基包括C1-C6烷氧基，羟基，硝基或卤素。2.按照权利要求1的用途，其中式1中X和Y结合起来形成一个带有1-5个相同或不同取代基的六元...

【专利技术属性】
技术研发人员：周德敏，肖苏龙，张镇，俞飞，王晗，王琪，彭逸云，张礼和，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：