【技术实现步骤摘要】
抑制HIV感染的小分子-多肽缀合物
本专利技术属于生物医药领域,涉及一种抑制HIV感染的小分子与多肽缀合物,具体地,涉及式I所示的缀合物、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐。本专利技术还涉及含有上述的式I缀合物、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐的药物组合物,以及式I缀合物、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐在治疗或预防HIV感染所致相关疾病尤其是获得性免疫缺陷综合征(AIDS,即艾滋病)的用途。Sm-L1-Xa1EEXd1Xe1KKXa2EEXd2Xe2KKXa3EEXd3Xe3KKXa4EEXb4Xe4KK-L2-Chol式I。
技术介绍
艾滋病主要是由于人免疫缺陷病毒I型(HIV-1)感染导致的致死性传染疾病,在全球范围流行。目前临床上应用的抗HIV-1药物,辅以高效抗逆转录病毒疗法,可以在一定程度上延长HIV感染者的生存时间和改善其生活质量。但是,由于HIV疫苗研究进展缓慢以及耐药性问题日益明显,研发新型抗HIV药物仍是当务之急。HIV融合抑制剂(HIVfusioninhibitors)是干扰病毒进入靶细胞的新型抗HIV药物,其在感染的初始环节切断病毒的传播,这对于预防及控制HIV-1感染具有特殊意义,因而成为新机制抗HIV药物研究的热点。Gp41是介导HIV-1与靶细胞膜融合的特异性蛋白,是融合抑制剂的作用靶标。Gp41的胞外区存在着两个与膜融合密切相关的螺旋结构功能区,即N末端重复序列(HR1)和C末端重复序列(HR2)。在膜融合过程中,HR2与HR1相互作用,形成一个六螺旋体核心结构(6-HB)。T20是衍生于gp41 ...
【技术保护点】
式I所示的多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐,Sm?L1?Xa1EEXd1Xe1KK?Xa2EE?Xd2Xe2KK?Xa3EEXd3Xe3KK?Xa4EEXb4Xe4KK?L2?Chol????式I其中,Sm为能够与HIV?1gp41N?trimer表面疏水性口袋区特异性结合的小分子化合物,或者Sm缺失;L1为使得小分子能够保持空间灵活性而与靶标结合的,连接肽与小分子间的连接臂,或者L1缺失;Xa1、Xa2、Xa3、Xa4为非天然HR序列肽中a位的天然或非天然氨基酸残基,Xa1、Xa2、Xa3、Xa4可以相同或不同;EE?KK为形成稳定α?螺旋结构的残基组合,分别位于HR序列的b,c,f,g位,它们位于螺旋的外侧面,与溶剂接触,不参与与靶标残基的相互作用,主要是利用其侧链不同电性间形成盐桥作用而形成并稳定α?螺旋结构,其中,E为L型或D型谷氨酸,K为L型或D型赖氨酸。Xd1、Xd2、Xd3、Xd4为非天然HR序列肽中d位的天然或非天然氨基酸残基,Xd1、Xd2、Xd3、Xd4可以相同或不同;Xe1、Xe2、Xe3、Xe4为非天然HR序列肽中e位的天然或非天然氨基酸残基,X ...
【技术特征摘要】
1.式I所示的小分子-多肽缀合物或其无生理毒性的盐,Sm-L1-Xa1EEXd1Xe1KKXa2EEXd2Xe2KKXa3EEXd3Xe3KKXa4EEXd4Xe4KK-L2-Chol式I其中,Sm为能够与HIV-1gp41N-trimer表面疏水性口袋区特异性结合的小分子化合物;L1为使得小分子能够保持空间灵活性而与靶标结合的,连接肽与小分子间的连接臂,或者L1缺失;EE-KK为形成稳定α-螺旋结构的残基组合,分别位于HR序列的b,c,f,g位,它们位于螺旋的外侧面,与溶剂接触,不参与与靶标残基的相互作用,利用其侧链不同电性间形成盐桥作用而形成并稳定α-螺旋结构,其中,E为L型或D型谷氨酸,K为L型或D型赖氨酸;L2为连接多肽与胆固醇分子间的连接臂;Chol为胆固醇;其中,Sm选自如下小分子化合物:L1选自:β-丙氨酸,6-氨基己酸,NH2-CH2CH2-O-CH2CH2-COOH,NH2-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-COOH,NH2-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-COOH;Xa1、Xa2、Xa3、Xa4可以相同或不同;Xa1、Xa2、Xa3选自如下D型或L型的氨基酸:丙氨酸,亮氨酸,异亮氨酸,缬氨酸,丝氨酸;Xa4选自如下D型或L型的氨基酸:丙氨酸,亮氨酸,异亮氨酸,谷酰胺,缬氨酸,丝氨酸;Xd1、Xd2、Xd3、Xd4可以相同或不同;Xd1、Xd2、Xd4选自如下D型或L型的氨基酸:丙氨酸,亮氨酸,异亮氨酸,缬氨酸,丝氨酸;Xd3选自如下D型或L型的氨基酸:丙氨酸,亮氨酸,异亮氨酸,谷酰胺,缬氨酸,丝氨酸;Xe1、Xe2、Xe3、Xe4可以相同或不同,选自如下D型或L型的氨基酸:丙氨酸,亮氨酸,异亮氨酸,缬氨酸;L2为β-丙氨酸-半胱氨酸。2.如下所述的小分子-多肽缀合物或其无生理毒性的盐:HT----------AEELAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKK-βAla-C-Chol;HT-βAla-AEELAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKK-βAla-C-Chol;HT--Aca--AEELAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKK-βAla-C-Chol;HT-2Aca--AEELAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKK-βAla-C-Chol;HT--PEG1--AEELAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKK-βAla-C-Chol;HT--PEG2--AEELAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKK-βAla-C-Chol;HT--PEG3--AEELAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKK-βAla-C-Chol;HT----------IEELAKKIEELAKKIEELAKKIEELAKK-βAla-C-Chol;HT-βAla-IEELAKKIEELAKKIEELAKKIEELAKK-βAla-C-Chol;HT--Aca--IEELAKKIEELAKKIEELAKKIEELAKK-βAla-C-Chol;HT-2Aca--IEELAKKIEELAKKIEELAKKIEELAKK-βAla-C-Chol;HT--PEG1--IEELAKKIEELAKKIEELAKKIEELAKK-βAla-C-Chol;HT--PEG2--IEELAKKIEELAKKIEELAKKIEELAKK-βAla-C-Chol;HT--PEG3--IEELAKKIEELAKKIEELAKKIEELAKK-βAla-C-Chol;HT----------IEELIKKIEELIKKIEELIKKIEELIKK-βAla-C-Chol;HT-βAla-IEELIKKIEELIKKIEELIKKIEELIKK-βAla-C-Chol;HT--Aca--IEELIKKIEELIKKIEELIKKIEELIKK-βAla-C-Chol;HT-2Aca--IEELIKKIEELIKKIEELIKKIEELIKK-βAla-C-Chol;HT--PEG1--IEELIKKIEELIKKIEELIKKIEELIKK-βAla-C-Chol;HT--PEG2--IEELIKKIEELIKKIEELIKKIEELIKK-βAla-C-Chol;HT--PEG3--IEELIKKIEELIKKIEELIKKIEELIKK-βAla-C-Chol;mNB2----------AEELAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKK-βAla-C-Chol;mNB2-βAla-AEELAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKK-βAla-C-Chol;mNB2--Aca--AEELAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKK-βAla-C-Chol;mNB2-2Aca--AEELAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKK-βAla-C-Chol;mNB2--PEG1--AEELAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKK-βAla-C-Chol;mNB2--PEG2--AEELAKKAEELAKKAEELAKKAEEL...
【专利技术属性】
技术研发人员:刘克良,王潮,史卫国,蔡利锋,王昆,郑保华,贾启燕,冯思良,白玉,
申请(专利权)人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所,
类型:发明
国别省市:
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