环烯醚萜类化合物在制备抗SARS的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了具有通式(I)的环烯醚萜类化合物在制备用于治疗或预防SARS的药物中的应用，其中R1选自H、CH3、COOH或COOCH3；R2选自H或OH；R3选自H、OH、OCOCH3；R4选自H、OH或CH3；R5选自H、CH3、OCOCH3、OH或CH2OH；R6选自H、OH或CH3；R7选自H或OH。其中化合物6β-hydroxyipolamiide的IC50值为138.8μM，化合物山栀苷甲酯的IC50值为104.1μM，化合物8-O-乙酰山栀苷甲酯的IC50值为125μM。

【技术实现步骤摘要】
环烯醚萜类化合物在制备抗SARS的药物中的应用
本专利技术属于药物化学
，具体地说本专利技术涉及环烯醚萜类化合物的用途。
技术介绍
严重急性呼吸综合征(severeacuterespiratorysyndrome，SARS)是一种严重的急性呼吸系统传染病，也称传染性非典型肺炎。SARS病原体是冠状病毒属的一种病毒(PeirisJ.etal.，Lancet，2003，361：1319-1325)。冠状病毒属隶属于冠状病毒科，冠状病毒是目前已知的、基因组最大的正链RNA病毒(SiddellS.G.etal.，Coronaviruses，toroviruses，andarteriviruses.inTopley&Wilson′sMicrobiologyandMicrobiaInfections，10thedition，Vol.Virology(eds.Mahy，B.W.J.&terMeulen，V.)823-856(HodderArnold.London，2005)。冠状病毒属含有约26个种，按照它们的自然宿主、基因序列以及血清型关系又可以被分为三个组群(group)：第一组群有TGEV，猪传染性胃肠炎病毒(PorcineTransmissibleGastroenteritisVirus)等；第二组群有SARS冠状病毒等；第三组群有AIBV，禽传染性支气管炎病毒(AvianInfectiousBronchitisVirus)等(SpaanW.J.M.andCavanaghD.Coronaviridae.inVirustaxonomy，VIIIthReportoftheICTV.945-962(Elsevier-AcademicPress.，London，2004)。SARS冠状病毒2/3到3/4的基因组编码了两个复制酶多蛋白(replicasepolyproteins)ppla和pplab(ZiebuhrJ.etal.，JGenVirol.2000，81：853-79；ThielV.etal.，JGenVirol2001，82，1273-1281；ZiebuhrJ.CurrTopMicrobiolImmunol.2005，287：57-94)，它们只有在病毒编码的蛋白酶切割成独立亚基之后才能使病毒完成正常转录、复制功能(ZiebuhrJ.etal.，JGenVirol.2000，81：853-79；BartlamM.etal.，CurrOpinStructBiol2005，15：664-72.)。SARS冠状病毒主要蛋白酶(mainprotease，简称主蛋白酶)在这个过程中起主要作用。如果能够抑制SARS冠状病毒主蛋白酶的水解作用，那么将会有效地抵御SARS冠状病毒对人体的侵染。因此，SARS冠状病毒的主蛋白酶是抗SARS药物筛选的一个主要靶标。天然产物又称次级代谢产物(SecondaryMetabolites)，具有结构的多样性和生物活性的多样性。天然产物及其衍生物在以往的疾病治疗中发挥了无可限量的作用，也是当今药物研发过程中最具潜力的资源之一(NewmanD.J.etal.，NatProdRep，2000，17(3)：215-234；LeeK-H.JNatProd2004，67(2)：273-283)。现在对中药等传统药物、海洋生物以及微生物代谢过程中的天然产物研究方兴未艾，每年都会有大量结构新颖的化合物被发现提供出来，这些新颖化合物是合成方法所无法实现的药物和药物先导化合物的重要源泉，在新药和先导化合物的发现中起着重要作用。对于天然产物尤其是来源于中药等的天然产物的研究是很有必要的，因为中药在我国已有数千年应用的历史，是一个伟大的药物小分子化合物的宝库，因此从中药等天然产物中进行重要病毒或重要疾病相关靶蛋白抑制剂的筛选是很有必要的。环烯醚萜类化合物是一种从中草药中提取的活性化合物，具有广泛的生物活性。李林等在CN101843630A中公开了含有环烯醚萜类化合物例如莫诺苷和马钱素的组合物，其用于制备防治神经系统脱髓鞘疾病的药物的用途，以及用其治疗与神经系统髓鞘病损相关疾病；并在CN101254185中公开了环烯醚萜类化合物治疗与神经细胞增殖和/或分化相关疾病。张卫东等(CN101829080A)公开了环烯醚萜化合物具有选择性的卵巢癌细胞毒性杀伤作用，能抑制卵巢癌细胞的增殖，导致癌细胞的死亡；后来又在CN101444500中公开了环烯醚萜化合物可以作为活性成分制备抗癌药物。肖丹等(CN101732305A)公开了环烯醚萜类化合物在制备治疗良性前列腺增生的药物中的用途；范秋领等在CN101704858A中公开了环烯醚萜具有抗氧化作用；贾正平等(CN101402661)公开了环烯醚萜苷类化合物可用作止血、镇痛药物；姚新生等(CN101486743)公开了环烯醚萜类化合物可用于预防或治疗老年痴呆症等神经系统退行性疾病的药物；张伯熙等(CN1107472)公开了环烯醚萜类化合物可作为作物增产剂和生根促进剂。然而，天然环烯醚萜类化合物对SARS冠状病毒主蛋白酶的抑制作用尚无相关报道。
技术实现思路
通过本专利技术的制备方法得到了若干环烯醚萜类化合物，通过对这些环烯醚萜类化合物进行SARS冠状病毒主蛋白酶的抑制活性测定，发现这些环烯醚萜类化合物对SARS冠状病毒主蛋白酶都有很好的抑制活性，这说明环烯醚萜类化合物具有能够有效的抑制SARS冠状病毒主蛋白酶的活性，这一类化合物有望作为抑制SARS冠状病毒的潜在药物分子。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了环烯醚萜类化合物在制备用于治疗或预防SARS的药物中的应用，所述环烯醚萜类化合物的结构式如下：其中R1选自H、CH3、COOH或COOCH3；R2选自H或OH；R3选自H、OH、OCOCH3；R4选自H、OH或CH3；R5选自H、CH3、OCOCH3、OH或CH2OH；R6选自H、OH或CH3；R7选自H或OH。根据本专利技术的另一方面，其中所述R1选自COOH或COOCH3；R2选自H或OH；R3选自OH或OCOCH3；R4选自H；R5选自OH或OCOCH3；R6选自H；R7选自H。本专利技术的环烯醚萜类化合物优选6β-hydroxyipolamiide、山栀苷甲酯或8-O-乙酰山栀苷甲酯。本专利技术优选的环烯醚萜类化合物6β-hydroxyipolamiide、山栀苷甲酯或8-O-乙酰山栀苷甲酯是通过以下步骤制备的：a.将秦艽(RadixGentianaeMacrophyllae)用溶剂进行提取，浓缩提取液，得浸膏；b.将浸膏溶解，依次用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇萃取；c.将乙酸乙酯萃取物浓缩后进行硅胶柱层析，用二氯甲烷-甲醇混合溶剂为洗脱剂，得洗脱产物；d.将洗脱产物浓缩后进行进一步的柱层析，以流动相洗脱，得洗脱产物；e.将d中得到的洗脱产物进行进一步的分离纯化，得产物。在上述制备方法中，其中步骤a的溶剂包括水、醇类或其混合物，优选95％乙醇。在上述制备方法中，其中步骤c中二氯甲烷-甲醇的比值范围为10∶1至5∶1。在上述制备方法中，其中在步骤d中，柱层析是指硅胶柱层析，流动相为二氯甲烷-甲醇10∶1。在上述制备方法中，其中在步骤d中，柱层析是指凝胶本文档来自技高网...

【技术保护点】
环烯醚萜类化合物在制备用于治疗或预防SARS的药物中的应用，所述环烯醚萜类化合物的结构式如下：其中R1选自H、CH3、COOH或COOCH3；R2选自H或OH；R3选自H、OH、OCOCH3；R4选自H、OH或CH3；R5选自H、CH3、OCOCH3、OH或CH2OH；R6选自H、OH或CH3；R7选自H或OH。FDA0000109968780000011.tif

【技术特征摘要】
1.环烯醚萜类化合物在制备用于治疗或预防SARS的药物中的应用，其中，所述环烯醚萜类化合物是6β-hydroxyipolamiide、山栀苷甲酯或者8-O-乙酰山栀苷甲酯。2.根据权利要求1所述的应用，其中所述药物是抑制SARS冠状病毒主蛋白酶的药物。3.秦艽提取物在制备用于治疗或预防SARS冠状病...

【专利技术属性】
技术研发人员：饶子和，娄智勇，郭宇，陈卫强，王波，牛国君，冯金磊，李金楠，
申请(专利权)人：天津市国际生物医药联合研究院，
类型：发明
国别省市：