用于反差成像的充气微泡组合物制造技术

本发明专利技术涉及新型组合物，其包含用于反差成像的充气微泡，它特别适合对具有不同频率的至少两种特定的超声波提供有效的回声反应。所述组合物优选包括至少两种充气微泡的不同的制剂，它们的非线性回声探测反应的各自的峰彼此相差至少2MHz，并且优选具有不同中值粒径的各自的尺寸分布。具体地讲，所述制剂优选具有这样的尺寸分布：使各自的DV50值彼此相差至少0.5μm，更优选至少1.0μm。或者，所述组合物的体积尺寸分布表现出Bowley偏度值为0.16或以上。根据一种优选实施方案，根据直径至多10μm的微泡群体计算，包含在所述微泡中的气体总体积的至少95%包含在直径为8微米或以下的微泡中。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及充气微泡组合物，适合用作诊断和/或治疗成像的造影剂，涉及诊断/治疗成像方法，包括所述组合物的使用，并且涉及所述组合物的制备方法。
技术介绍
近年来，超声波造影剂的快速发展，业已产生了大量不同的配方，可将它们用于人类或动物肌体器官和组织的超声波反差成像。这些制剂被设计成主要用作静脉内或动脉内可注射的形式，与医学回声探测设备组合使用，该设备例如采用B-模式图像生成(根据反向散射组织特性的空间分布)或多普勒信号处理(根据超声回声的等幅波或脉冲式多普勒处理确定血液或液体流动参数)。一组可用作超声波造影剂的可注射制剂包括直径为几个微米的气泡分散在含水介质中的悬浮液。特别感兴趣的是通过合适的添加剂稳定化的气泡，例如乳化剂，油，增稠剂或糖类，或通过将气体或它的前体夹带或包埋在多种系统中。在本领域中所述稳定化的气泡一般被称作〃微泡〃，并且可以划分成两个主要类型。第一种类型的稳定化的气泡或微泡在本领域中一般被称作〃微泡〃，并且包括含水悬浮液，其中，气泡通过非常薄的外被(薄膜)约束在气体/液体界面处，所述外被包括位于气体与液体界面上的稳定 化的两亲性材料。微泡悬浮液通常是通过如下方式制备:让粉末状两亲性材料，例如，冷冻干燥的预先成型的脂质体或冷冻干燥的或喷雾干燥的磷脂溶液与空气或其他气体接触，然后与含水载体接触，同时搅拌，以便产生微泡悬浮液，然后就可以服用，优选在制备之后不久服用。气体微泡的含水悬浮液及其制备的例子可以参见，例如US 5，271，92，US5，445，813，US 5，413，774，US 5，556，610，5，597，549，US 5，827，504，WO 97/29783 和待批的国际专利申请PCT/IB04/00243，以它们的全文形式收作本文参考。第二种类型的微泡在本领域中一般被称作〃微球〃或〃微囊〃，并且包括悬浮液，其中，气泡是由类脂或天然或合成聚合物的固体材料外被包围的。微囊及其制备的例子可以参见，例如，US 5，711，933和US 6，333，021，以它们的全文形式收作本文参考。除了其他特征之外，微泡制剂还以它们各自的平均尺寸和尺寸分布为特征(它们提供了有关微泡群体如何分散在平均尺寸周围的线索)。微泡制剂的尺寸分布一般与高斯型分布类似，集中在它们的平均尺寸值附近。反差成像基于充气微泡在受到由超声波探头以某种频率发射的超声波的冲击时产生共振，因此反射相应的回声信号，该信号通过超声波探头检测并随后成像的能力。由于造影剂的回声反应相对组织或器官本身的回声反应而言是相当特殊的，因此容纳在血管中的造影剂可以相对周围的组织或器官方便地成像。充气微泡的共振能力取决于多种因素，其中包括它的尺寸与穿透辐射的频率的兼容性。作为一般指示，较小的微泡在较高的频率下共振，而较大的微泡在较低的频率下共振。另外，反射的回波强度一般与具有所述预定兼容尺寸的微泡的浓度成正比，例如，所述浓度是以所述微泡所携带的气体总体积的形式表达的。本申请人现在业已发现，对于特定造影剂来说，可以确定优选的尺寸范围和相应的尺寸分布，它适合对确定的传输频率作出反应。正如本申请人所发现的，在低频率(例如，大约1.5-大约3.5MHz)下，所述尺寸分布通常具有较大的中位数直径(例如，Dv50为大约4 μ m)，并且一般是较宽的；这一发现与以下事实吻合:常规的宽范围分布的充气微泡一般可用于在这种低频率下进行反差成像，因为有足够多数量的微泡可用于在受到特定低频率超声波的轰击时共振。另一方面，在较高频率(例如，5MHz或以上)时，合适反应性的微泡的尺寸分布实质上是较窄的。另外，所述窄的分布一般与相应的较小的Dv5tl值(例如，大约1-2.5 μ m)相关，符合以下事实，S卩小的微泡在较高的频率下共振。这一发现还与以下事实吻合:常规较宽范围分布的微泡制剂一般在高频率反差成像时反应性较低，因为其中所包含的小尺寸微泡的比例较低。因此，在将高传输频率用于超声成像时，具有较窄的尺寸分布并具有较小的中值尺度(特别是Dv5tl)的适当校准的充气微泡制剂可用于有效的反差成像，不过所述制剂在低传输频率下使用时不够有效。一般，将较低的传输频率(例如，0.5-2MHz)用于身体深处部位的回声探测分析，如心脏用途，而较高的传输频率(例如，5-7，并且可高达10-15MHZ) —般被用于腹部(例如，肾脏，肝脏等)或浅表分析(例如，眼科学，乳腺分析等)。较高的传输频率(例如，15-20MHZ，并且可高达80MHz)还可用于特殊用途。例如，用于血管内超声成像。 本申请人业已发现了适合对至少两种具有不同频率的特定的超声波提供有效的回声反应的新型组合物。正如本申请人所发现的，所述有效的回声反应可以通过适当地改变充气微泡制剂的尺寸分布获得。有利的是，所述制剂包括有效量的具有较小尺寸的微泡，因此能对相应的较高的特定传输频率作出反应，以及有效量的具有较大尺寸的微泡，能对相应地较低的特定传输频率作出反应，不过，所述有效量的大尺寸的微泡足够少，以便不会过分减弱小尺寸微泡在特定高传输频率下的反应。国际专利申请WO 98/32468披露了包括两种或两种以上类型的含有气体的微粒的组合物，它们对超声波压力具有不同的敏感性。优选的组合物是这样的，它所包含的第一种类型的微粒具有较柔软的封装外壳(如具有磷脂外壳的微泡)和第二种类型的具有较硬封装材料的微粒(如聚合物或蛋白外壳微囊)。具体地讲，所述专利的例I披露了包括氢化卵磷脂酰丝氨酸的微泡与含有聚合物的微囊的混合物，该聚合物包括以下结构式的重复单元:-O- (CH2)a-CO-O-CH (CH3) -0-C0- (CH2)a-CO-O (CH2)b-CO-,其中，a是9-19的整数，b是1-8的整数。WO 01/68150披露了具有稳定化外被的微囊，它包括聚烷基氰基丙烯酸酯聚合物。专利技术概述本专利技术一方面涉及用于诊断和/或治疗成像的组合物，它包括充气微泡的至少两种不同的制剂，其中，所述至少两种不同的制剂的非线性回声探测反应的相应的峰彼此相差至少2MHz，优选相差至少3MHz。根据一种优选实施方案，所述非线性回声探测反应的相应峰大约为1.5-大约IOMHz0优选的是，所述组合物包括非线性回声探测反应峰为3MHz或以下，更优选1.5-3MHz的微泡的第一种制剂，和非线性回声探测反应峰为5MHz或以上，更优选5-lOMHz的微泡的第二种制剂。根据另一种优选实施方案，所述微泡的不同制剂具有不同中位数直径的各自的尺寸分布。优选的是，所述尺寸分布是由各自的至少第一和至少第二体积中位数直径(Dv5tl)确定的，所述第一和第二 Dv5tl彼此相差的值为至少0.5 μ m,更优选至少1.0 μ m,更优选至少1.5μπι。优选的是，根据直径至多IOym的微泡群体计算的包含在所述微泡中的气体总体积的至少95%，包含在直径为8微米或以下的微泡中。根据另一种优选实施方案，所述至少两种类型的微泡中的至少一种的尺寸分布是由所述体积平均直径和相应的数量平均直径(Dv/Dn)之间的各自的比例确定的，所述类型的充气微泡的至少一种的Dv/Dn比例为1.2-3，优选为1.2-2。本专利技术的另一方面涉及包括用于诊断成像的充气微泡的组合物，其中，所述充气微泡的尺寸分布的Bow本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于诊断和/或治疗成像的组合物，它包括通过两亲性材料的薄膜层稳定化的充气微气泡的至少两种不同制剂的混合物，所述制剂具有有着不同中值粒径的各自的尺寸分布；其中，(a)所述至少两种不同的制剂具有彼此相差至少2MHz的非线性回声探测反应的各自的峰；(b)根据直径至多10μm的微泡群体确定的包含在所述微泡中的气体总体积的至少95%被包含在直径为8μm或以下的微泡中。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P·比萨，P·弗兰金，C·吉约，M·施奈德，
申请(专利权)人：博莱科瑞士股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH