充气微泡制造技术

特别用于制备稳定充气微泡的脂质制剂，包含具有有利的相对摩尔比的二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】充气微泡


[0001]本专利技术涉及充气微泡的新型制剂、制备它们的方法和这种微泡的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]近年来，造影剂的快速发展产生了许多不同的组合物和制剂，它们可用于人或动物体的器官和组织的造影增强成像及其治疗处理中。
[0004]一类特别适用于造影增强超声成像(“CEUS”成像)的造影剂包括分散在水性介质中的纳米级和/或微米级气泡悬浮液。气体通常被截留或封装在包含例如乳化剂、油、增稠剂或糖的膜层中。这些稳定化的气泡(分散在合适的生理溶液中)在本领域中一般用各种术语来指代，通常取决于用于制备它们的稳定化材料；这些术语包括例如“微球”、“微气泡”、“微胶囊”或“微珠”，在此整体指代为“充气微泡”(或“微泡”)。
[0005]超声造影剂(“USCA”)可根据各种制造方法生产。这些方法之一，参见例如WO94/09829，要求将两亲性材料(诸如磷脂和/或脂肪酸)和冻干保护性化合物(例如聚乙二醇)溶解在有机溶剂中；然后通常在装入小瓶后接着使获得的混合物经受冻干，以除去溶剂并获得冻干产品。另一种方法，参见例如WO2004/069284，要求制备水和与水不混溶的有机溶剂的微乳液，所述乳液包含两亲性材料和冻干保护性化合物。接着使乳液(当分配到小瓶中时)经受冻干步骤以除去水和溶剂。
[0006]接着在其底部含有粉末形式的冻干固体产品的小瓶的顶部空间填充合适的气体(例如氟化气体)并最终密封用于储存。使用前，通过将合适的液体(例如盐水)引入小瓶并轻轻摇动小瓶以溶解冻干产品来容易地制备微泡的水性悬浮液。
[0007]可根据以上方法制造的市售USCA是来自Bracco的(或美国的)。
[0008]申请人现已发现特别适用于制备稳定充气微泡的新型制剂，包含以有利的相对摩尔比组合的1,2
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二硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油基
‑3‑
磷酸胆碱(DSPC，也表示为二硬脂酰磷脂酰胆碱)、1,2
‑
二棕榈酰基
‑
sn
‑
甘油基
‑3‑
磷酸乙醇胺
‑
PEG5000(DPPE
‑
PEG5000，也表示为二棕榈酰磷脂酰乙醇胺
‑
PEG5000)和棕榈酸。该制剂特别适用于使用超声波的治疗应用。
[0009]Schneider等人(2011)的“BR38，一种新型超声血池剂”(Inv.Radiology，第46卷，No.8,486
‑
494)公开了通过重构包含DSPC、DPPE
‑
MPEG5000和棕榈酸的冻干组合物获得的磷脂稳定化的微泡的悬浮液，用作成像超声造影剂。

技术实现思路

[0010]本专利技术涉及包含脂质组分(a)1,2
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二硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油基
‑3‑
磷酸胆碱(DSPC)、(b)与具有5000g/mol的分子量的聚乙二醇缀合的1,2
‑
二棕榈酰基
‑
sn
‑
甘油基
‑3‑
磷酸乙醇胺(DPPE
‑
PEG5000)和(c)棕榈酸的混合物的充气微泡，其中所述脂质组分各自的相对摩尔比(a/b/c)为65
‑
85/4
‑
10/12
‑
22。优选摩尔比为70
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80/5
‑
9/15
‑
21，并且更优选约72
‑
76/6
‑
8/16
‑
20，特别优选各自的摩尔比为74(+/
‑
1)/7.5(+/
‑
0.5)/18.5(+/
‑
1)。
[0011]另一方面涉及这种充气微泡的前体，以冻干制剂的形式，其包含与冻干保护性化
合物(优选PEG4000)混合的具有以上各自的摩尔比的以上脂质组分。相对于冻干保护性化合物的量，三种脂质组分的总量可在0.08wt％至0.75wt％、优选0.10wt％至0.50wt％、更优选0.12wt％至0.45wt％的任何范围内。
[0012]在一个实施方案中，相对于冻干保护性化合物的总量，三种脂质组分的混合物的量为0.08wt％至0.3wt％，更优选约0.10wt％至0.20wt％，并且甚至更优选0.12wt％至0.18wt％，特别优选相对于冻干保护性化合物为约0.16％(w/w)的量。
[0013]在另一个实施方案中，所述三种脂质组分的混合物的量相对于冻干保护性化合物的总量为大于0.3wt％至0.5wt％，优选0.35wt％至0.45wt％，更优选0.38wt％至0.40wt％。
[0014]另一方面涉及包含与生理上可接受的气体、优选全氟丁烷(C4F
10
)、更优选与氮气的混合物(例如35/65v/v)接触的所述冻干制剂的密封小瓶。
[0015]附图
[0016]图1显示了与洗涤后的充气微泡的悬浮液中DPPE
‑
PEG5000的量比较，天然充气微泡的悬浮液中DPPE
‑
PEG5000的相对量，如实施例3中所讨论的。
[0017]本专利技术的详细描述
[0018]如本文所用，术语“DSPC”指代1,2
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二硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油基
‑3‑
磷酸胆碱(也称为“二硬脂酰磷脂酰胆碱”)，而术语DPPE
‑
PEG5000指代与分子量为5000g/mol的聚乙二醇缀合的1,2
‑
二棕榈酰基
‑
sn
‑
甘油基
‑3‑
磷酸乙醇胺(也称为“二棕榈酰磷脂酰乙醇胺”)，并且更具体地指代甲氧基封端的PEG衍生物N
‑
(羰基甲氧基聚乙二醇
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5000)
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1,2
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二棕榈酰基
‑
sn
‑
甘油基
‑3‑
磷酸乙醇胺或1,2
‑
二棕榈酰基
‑
sn
‑
甘油基
‑3‑
磷酸乙醇胺
‑
N
‑
[甲氧基(聚乙二醇)
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5000](DPPE
‑
MPEG5000)。
[0019]申请人意外地发现，通过合适地调节含有DSPC、DPPE
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PEG和棕榈酸的组合物的脂质组分的各自的摩尔比，可制备具有改进的性质，尤其是耐压性方面的充气微泡。
[0020]如实施例中详细示出的，申请人特别发现，具有包含至少8％、优选至少12％、更优选至少15％并且甚至更优选高于16％，但不高于22本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于制备充气微泡的冻干制剂，包含以下脂质组分的混合物：(a)二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、(b)与具有5000g/mol的分子量的聚乙二醇缀合的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE
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PEG5000)和(c)棕榈酸；所述脂质组分各自的摩尔量a/b/c为65
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85/4
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10/8
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22。2.根据权利要求1所述的冻干制剂，其中所述各自的摩尔量为70
‑
80/5
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8/12
‑
21。3.根据权利要求1所述的冻干制剂，其中所述各自的摩尔量为72
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76/6
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9/15
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20。4.根据权利要求1所述的冻干制剂，其中所述各自的摩尔量为74(+/
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1)/7.5(+/
‑
0.5)/18.5(+/
‑
1)。5.根据前述权利要求1至4中任一项所述的冻干制剂，还包含冻干保护性组分。6.根据权利要求5所述的冻干制剂，其中冻干保护性组分为4000g/mol的聚乙二醇(PEG4000)。7.根据权利要求6所述的冻干制剂，其中所述脂质组分的混合物具有相对于PEG4000的重量计0.08％至0.75％的重量。8.根据权利要求7所述的冻干制剂，其中所述重量为0.10％至0.50％。9.根据权利要求7所述的冻干制剂，其中所述重量为0.12wt％至0.45wt％。10.根据权利要求7所述的冻干制剂，其中所述重量为大于0.3％至0.5％。11.根据权利要求7所述的冻干制剂，其中所述重量为0.08％至0....

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：博莱科瑞士股份有限公司，
类型：发明
国别省市：