【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及修饰形式的C肽及其使用方法。一方面，所述修饰形式的C肽包括包含至少一个与N端连接的PEG基团的聚乙二醇化C肽衍生物，所述衍生物在体内表现出优良的药代动力学和生物学活性。C肽是胰岛素原分子中A链和B链之间的连接肽。在胰岛β细胞的内质网中裂解和加工后，生成胰岛素和C肽。C肽和胰岛素一起以等摩尔量从胰岛β细胞共同分泌进入门脉循环。除C肽对双链胰岛素结构折叠的作用外，在发现许多年之后，C肽另外的生物学活性遭到质疑。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病的通常特征在于因胰岛β细胞的自身免疫性破坏而导致的胰岛素和C肽缺乏。因此患者依赖于外源胰岛素以维持生命。若干因素可能对疾病的发病机制具有重要意义，例如，遗传背景、环境因素和临时感染后的迅速自身免疫反应(Akerblom HK等=Annual Medicine 29(5):383_385，(1997))。当前，为胰岛素依赖性糖尿病患者提供与C肽分离的外源胰岛素，因此不接受外源C肽疗法。相反，多数2型糖尿病患者最初仍产生内源性胰岛素和C肽，但是通常特征在于骨骼肌和脂肪组织抗胰岛素。I型糖尿病患者患有一系列糖尿病长期并发症，在许多情况下，比2型糖尿病更严重且更广泛。特别地，例 如牵涉视网膜、肾和神经的微血管并发症是I型糖尿病患者发病和死亡的主要原因。C肽缺乏可能在胰岛素依赖性糖尿病长期并发症的发展中起重要作用，对于这一概念的支持越来越多。另外，对糖尿病动物模型和I型糖尿病患者的体内以及体外研究证明，C 妝具有激素活性(WahrenJ 等:American Journal of Physiology 278:E7...
【技术保护点】
一种聚乙二醇化C肽，所述C肽包含与C肽的N端共价连接的PEG部分。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.17 US 61/345,293;2011.03.02 US 61/448,4021.一种聚乙二醇化C肽，所述C肽包含与C肽的N端共价连接的PEG部分。2.根据权利要求1所述的聚乙二醇化C肽，其中所述PEG部分的分子量为约IOkDa至约80kDa之间。3.根据权利要求1所述的聚乙二醇化C肽，其中所述PEG部分的分子量为约20kDa至约60kDa之间。4.根据权利要求1所述的聚乙二醇化C肽，其中所述PEG部分的分子量为约30kDa至约50kDa之间。5.根据权利要求1-4中任一项所述的聚乙二醇化C肽，其中所述PEG部分为直链聚合物。6.根据权利要求1-4中任一项所述的聚乙二醇化C肽，其中所述PEG部分为支链聚合物。7.根据权利要求5所述的聚乙二醇化C肽，其中所述聚乙二醇化C肽具有以下结构:8.根据权利要求5所述的聚乙二醇化C肽，其中所述聚乙二醇化C肽包含选自以下的连接子；-X1-(CH2)m4-CO-； —X^CO-；-X1-CO-(CH2)m4-CO-;-X1-CO-X2-(CH2)m3-CO-;和9.根据权利要求5所述的聚乙二醇化C肽，其中所述聚乙二醇化C肽具有结构:10.根据权利要求5所述的聚乙二醇化C肽，其中所述聚乙二醇化C肽具有结构:11.根据权利要求5所述的聚乙二醇化C肽，其中所述聚乙二醇化C肽具有结构:12.根据权利要求5所述的聚乙二醇化C肽，其中所述聚乙二醇化C肽具有结构:13.根据权利要求6所述的聚乙二醇化C肽，其中所述聚乙二醇化C肽具有以下结构:14.根据权利要求6所述的聚乙二醇化C肽，其中所述聚乙二醇化C肽具有以下结构:15.根据权利要求14所述的聚乙二醇化C肽，其中所述聚乙二醇化C肽包含选自以下的连接子；-X1-(CH2)m4-CO-—X^CO-；-X1-CO-(CH2)m4-CO--X1-CO-X2-(CH2)m3-CO-;和-X1-(CH2)m2-X2- CO-(CH2)m4-CO-； 其中，Xi为_0_或缺失； X2 为-NH-； m2 为 1-5 ； m3为2 ;并且 m4 为 l-5o16.根据权利要求14所述的聚乙二醇化C肽，其中所述聚乙二醇化C肽包含选自以下的连接子；-X1-CO-X2- (CH2) (GH2-GH2-O) n3~K_、-X1-CO-X2- (CH2) m5-X「(CH2-CH2-O) n3- (CH2) m5-C0_、-X1-CO-X2- (CH2) m5-x「(CH2-CH2-O) n3_C0-和-X1-CO-X2- (CH2) m5-X「(CH2-CH2-O) n3-C0_ (CH2) m5-C0_ ； 其中； X独立选自-0-、-S-或-NH-或缺失； Xi为_0_或缺失； X2 为-NH-； 每个m5独立选自1-5 ;并且 每个％独立选自1-400。17.根据权利要求14所述的聚乙二醇化C肽，其中所述聚乙二醇化C肽包含选自以下的连接子；-X1-CO-X2- (CH2) m5-X「(CH2-CH2-O) n3- (CH2) m6-C0_、-X1-CO-X2- (CH2) m5-x「(CH2-CH2-O) n3_C0-和-X1-CO-X2- (CH2) m5-X「(CH2-CH2-O) n3-C0_ (CH2) m7-C0_ ； 其中，Xi为_o_或缺失； X2 为-NH-； m5 为 3 ; m6独立为2或5 ; m7为3 ;并且 n3为 1-400 ο18.—种聚乙二醇化C肽，其中所述聚乙二醇化C肽具有结构:19.根据权利要求15所述的聚乙二醇化C肽，其中所述聚乙二醇化C肽具有结构:20.根据权利要求16所述的聚乙二醇化C肽，其中所述聚乙二醇化C肽具有结构:21.根据权利要求17所述的聚乙二醇化C肽，其中所述聚乙二醇化C肽具有结构:22.根据权利要求18所述的聚乙二醇化C肽，其中所述聚乙二醇化C肽具有结构:23.根据权利要求6所述的聚乙二醇化C肽，其中所述聚乙二醇化C肽具有以下结构:24.根据权利要求6所述的聚乙二醇化C肽，其中所述聚乙二醇化C肽具有以下结构:25.根据权利要求6所述的聚乙二醇化C肽，其中所述聚乙二醇化C肽具有以下结构:26.根据权利要求6所述的聚乙二醇化C肽，其中所述聚乙二醇化C肽具有以下结构:27.根据权利要求26所述的聚乙二醇化C肽，其中所述聚乙二醇化C肽具有结构:28.根据权利要求1-27中任一项所述的聚乙二醇化C肽，其中通过紫外圆二色性分析，所述聚乙二醇化C肽具有与未修饰C肽基本上相同的二级结构。29.根据权利要求1-28中任一项所述的聚乙二醇化C肽，其中当经皮下向犬施用时，所述聚乙二醇化C肽具有比未修饰C肽高至少10倍的血浆或血清药代动力学AUC性质。30.根据权利要求1-29中任一项所述的聚乙二醇化C肽，其中所述聚乙二醇化C肽保持所述未修饰C肽的至少约50%生物学活性。31.根据权利要求1-29中任一项所述的聚乙二醇化C肽，其中所述聚乙二醇化C肽保持所述未修饰C肽的至少约75%生物学活性。32.一种给药方案，当使用3天或更长的给药间隔时，所述给药方案将患者血浆中聚乙二醇化C肽的平均稳态浓度维持在约0.2nM至约6nM之间，其包括向所述患者施用治疗剂量的根据权利要求1-31中任一项所述的聚乙二醇化C肽。33.一种将有需要的患者体内的C肽水平维持在最低有效治疗水平以上的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗剂量的根据权利要求1-31中任一项所述的聚乙二醇化C肽。34.一种治疗...
【专利技术属性】
技术研发人员：雪莉·巴瑞克，詹姆斯·考拉维，密雪儿·玛佐尼，
申请(专利权)人：塞比克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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