公开了选择用于治疗需要治疗的受试者的过度增生性疾病的靶的方法。所述方法包括分析来自受试者生物样品的至少一种ErbB配体的量和/或活性，其中选择与非过度增生细胞或组织相比显示上调量和/或活性超过预设水平的ErbB配体作为治疗过度增生性疾病的靶。亦公开了治疗过度增生性疾病的方法、单克隆抗体和药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
和背景 本专利技术涉及选择用于治疗过度增生性疾病(hyperproliferative disease)例如癌症的药剂(agent)的方法，并涉及用于治疗所述疾病的药剂组合。ErbB家族的酪氨酸激酶受体和与之结合的配体在胚胎发育中以及在贯穿成人期的组织重建中起重要作用。信号转导级联开始于配体的结合，该结合导致受体二聚化和磷酸化，并且引起多个细胞进程，包括增殖、分化、迁移和存活。有四种关系密切的ErbB受体:ErbB-1 ，其结合表皮生长因子(EGF)、转化生长因子a (TGFa )、肝素-结合EGF-样生长因子(HB-EGF)、双调蛋白(AR)、β动物纤维素(betacellulin) (BTC)、表皮调节素(epiregulin, EPR)和epigen ;ErbB_3和ErbB_4,其结合神经调节蛋白生长因子；和目前还没有已知配体的ErbB-2 (HER2)。所有ErbB家族配体共享50_60个氨基酸-长度的序列，该序列在保守的间距和背景中含有统称为表皮生长因子(EGF)基序的6个半胱氨酸。该基序是负责受体识别的关键结构特征和功能特征。生长因子作为I型跨膜蛋白合成，并且发生胞外结构域脱落(经由蛋白水解加工)，这导致可溶性生长因子(包含EGF-样结构域)的释放。可溶性配体可以依次结合和激活远距离细胞、邻近细胞或其起源细胞上的受体。一些膜-锚定配体也可以激活邻近细胞膜上的EGFR，该机制可能引起与可溶性配体不同的生物学结果。已经在涉及包括银屑病、关节硬化在内的若干病理学以及若干类型的人癌症中阐述了 ErbB蛋白。例如，很多上皮起源的肿瘤在其细胞表面表达增加水平的ErbB-1。具有增加的ErbB受体表达的肿瘤通常表现出TGF α或其它ErbB配体的产生增加，这使得可通过自分泌环激活受体。临床研究表明一种或多种ErbB配体的过表达与患者存活降低相关。例如,在原发性结直肠肿瘤样本中TGFa的广泛表达与出现肝转移风险增加多于50倍相关。在膀胱癌中，多种 ErbB 配体(AR、HB-EGF、TGF α 尤其是EPR)的提高的表达与患者存活降低相关。此外，在转移性疾病中TGFa表达提高与患者效果较差相关，头颈肿瘤中TGF α表达增加与患者存活降低相关。此外，一些配体特别是 TGF α、AR和HB-EGF的肿瘤细胞表达与化疗抗性相关。新出现的数据表明在某些肿瘤中特定ErbB配体的表达不同程度地与预后有关。乳腺肿瘤样本中EGF表达与更有利的预后相关，而TGFa表达与更具侵入性的肿瘤相关。同样,微阵列分析显示乳腺癌早期增生前体展示，相对于正常乳腺组织增加了 AR转录并降低了 EGF转录。在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，TGFa 和 AR 血清浓度与肿瘤侵入性相关。结合起来考虑，该数据提示TGF α和AR与EGFR-相关的肿瘤细胞侵入性和化学抗性相关，而EGF可能实际上拮抗TGFa和AR导致的病原性信号转导刺激。当前批准用于治疗ErbB相关癌症的药物包括针对ErbB-1 (EGFR，例如艾比特思(erbitux)/ 西妥昔单抗(cetuximab))或针对 HER2 (ErbB-2,例如赫赛汀(herceptin)/曲妥珠单抗(trastuzumab))的单克隆抗体,或小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI,例如塔西法(tarceva) / 埃罗替尼(erlotinib)) 。对单克隆抗体(例如曲妥珠单抗)或酪氨酸激酶抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib))的获得性抗性通常与ErbB受体或配体的上调相关，例如，所选择的体内抗曲妥珠单抗的人乳腺癌细胞显著地过量表达EGFR和ErbB配体TGF α、HB-EGF和NRGl 。同样，靶向 EGFR 和 HER2 的单克隆抗体通过阻断功能受体和药物逃脱(evasion)机制提高多西他赛的抗肿瘤作用。 此外，已经提出直接靶向配体的备选策略。一种所述策略是对于单个配体特异性的单克隆抗体。例如，贝伐单抗(bevacizmab)是与血管内皮生长因子_A (VEGF-A)结合的人源化单克隆抗体。另一策略利用“配体-陷阱(ligand-trap) ”,其为特异性受体的可溶性配体结合结构域。所述配体-陷讲的实例是依那西普(etanercept),—种包含与人免疫球蛋白G (IgG) Fe区融合的TNF-α受体的配体结合结构域的融合蛋白，其可用于治疗类风湿性关节炎。另一备选是对脱落剂的抑制,所述脱落剂是解聚素和金属蛋白酶(ADAM)家族成员，认为其介导EGFR配体的脱落，这是产生功能EGFR配体的关键性事件。本领域业已阐述靶向ErbB配体的另外的单克隆抗体。例如，PCT公开号WO2009/026705描述了用于治疗骨关节炎的靶向TGFa的单克隆抗体。美国专利号7501122阐述了用抗-ErbB2抗体组合的治疗。美国专利号7501122明确教导用人源化抗_ErbB2抗体治疗癌症(例如乳腺癌、结肠癌)。可以一起或单独给予该专利技术教导所述的抗体，以在过量表达表皮生长因子受体(EGFR)或EGFR配体(例如EGF、TGF- a或ΗΒ-EGF)的癌症中阻断ErbB受体的配体激活，藉此抑制癌细胞的生长。美国专利号7，485，302阐述了使用抗_ErbB2抗体和化疗剂治疗癌症的方法。美国专利号7，485，302明确教导化疗剂和抗_ErbB2抗体一起用于治疗过量表达表皮生长因子受体(EGFR)或其配体(例如TGF a)的癌症(例如乳腺癌、肺癌)的用途。专利技术概沭根据本专利技术一些实施方案的一个方面，提供了选择用于治疗需要治疗的受试者的过度增生性疾病的靶的方法，所述方法包括分析来自受试者的生物样品中至少一种ErbB配体的量和/或活性，其中选择与非过度增生细胞或组织相比显示出上调的量和/或活性超过预设水平的ErbB配体作为治疗过度增生性疾病的靶。根据本专利技术一些实施方案的一个方面，提供了治疗需要治疗的受试者的过度增生性疾病的方法，所述方法包括:(a)选择用于治疗过度增生性疾病的靶；和(b)给予受试者治疗有效量的下调靶的量和/或活性的作用剂(agent)，藉此治疗受试者的过度增生性疾病。根据本专利技术一些实施方案的一个方面，提供了治疗需要治疗的受试者的过度增生性疾病的方法，所述方法包括:(a)给予治疗有效量的下调第一 ErbB配体的量和/或活性的作用剂；和(b)给予治疗有效量的下调第二 ErbB配体的量和/或活性的作用剂，所述第一和第二 ErbB配体不完全相同，藉此治疗受试者的过度增生性疾病。根据本专利技术一些实施方案的一个方面，提供了药物组合物，其包含药学上可接受载体和下调第一 ErbB配体的量和/或活性的第一活性剂和下调第二 ErbB配体的量和/或活性的第二活性剂，所述第一和第二 ErbB配体不完全相同。根据本专利技术一些实施方案的一个方面，提供了制品，其包含包装材料和下调第一ErbB配体的量和/或活性的第一作用剂和下调第二 ErbB配体的量和/或活性的第二作用齐U，所述第一和第二 ErbB配体不完全相同，所述制品在印刷物或包装材料上标识用于治疗过度增生性疾病。根据本专利技术一些实施方案的一个方面，提供了单克隆抗体或其片段，其能够特异地结合TGFa的EGF-样结构域的至少一个表位，所述TGFa由保藏在法国国立微生物保本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种选择用于治疗需要治疗的受试者的过度增生性疾病的靶的方法，所述方法包括分析来自所述受试者生物样品的至少一种ErbB配体的量和/或活性，其中选择与非过度增生细胞或组织相比显示上调的量和/或活性超过预设水平的ErbB配体作为用于治疗过度增生性疾病的靶。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M林德曾，Y亚登，
申请(专利权)人：耶达研究及发展有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL
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